本文來源：氨基觀察 作者：武月

4月10日，美國FDA官網突然發佈的一則指導公告，在醫藥界投下重磅炸彈。

FDA宣布，要在單克隆抗體療法和其他藥物的研發中，用更有效、更貼近人體的實驗方法取代動物實驗。包括基於人工智慧的毒性計算模型、細胞系以及實驗室環境下的類器官毒性測試（即所謂的“新方法論”或NAMs數據）。

事實上，由於動物試驗長久以來的巨大爭議，這並非FDA第一次鼓勵動物研究代替方案。早在2022年9月29日，美國參議院通過了FDA Modernization Act 2.0，這份法案因取消了動物實驗的強制令，而引起業界廣泛關注；2023 年，FDA再次更新相關指南。

這一次，按照FDA的說法，新方案將立即應用於臨床試驗新藥申請，鼓勵納入NAMs數據。

由此，也引發了市場巨震，包括Schrodinger、Recursion 等在內的AI製藥企業，股價齊齊飆升，而動物臨床&安評為主業的CRO則應聲暴跌。這一領域的全球龍頭查理斯河股價大跌28%，Inotiv則暴跌50%；國內昭衍新藥等CRO同樣大跌。

顯然，市場擔憂，在FDA的推動下，CRO企業的業績邏輯將遭遇顛覆。不可否認的是，FDA朝著終止使用實驗動物進行藥物測試，邁出了重要一步。

現實卻是，現在談取代還為時過早。

FDA的規劃是，將在未來一年啟動一項試點。研究的結果會為未來分階段推出的更廣泛的政策變化和指南更新提供參考。

這也意味著，替代不會那麼快到來。畢竟，替代動物試驗，需要的是一場漸進式革命，儘管業內在前期已經進行了很多的探索，後續仍需較為漫長的時間，深入研究、積累數據和廣泛驗證。

當然，在這條道路上，每一步的探索和嘗試，都值得關注。

FDA重構百年規則

FDA最新公告揭示的，不僅是臨床技術路線更迭的趨勢，更是一場監管哲學的革命。

由於動物試驗，幾乎是當今世界最有爭議的話題之一。這是目前新藥開發必經的臨床前驗證過程，是推進人類醫學與生命科學發展的必要的“惡”。某種程度上，動物試驗≈臨床前實驗，其重要性不言而喻。

但在過去很多年裡，動物試驗一直受到挑戰。

挑戰首先來自倫理方面的爭議。有數據顯示，每年約有1億隻脊椎動物在世界各地進行實驗；與此同時，有許多營利性的公司每年飼養與銷售幾千萬隻的試驗動物，借以獲取利潤。數字背後，是倫理的拷問和公眾對動物權益的擔憂。

臨床試驗的高失敗率進一步加劇了這種拷問與擔憂。公眾對動物試驗的辯論愈發激烈，越來越多的人開始呼籲減少甚至禁止以動物為代價的實驗。

而過去幾年，在社會各界的殷切敦促下，監管的態度已經有所轉變。

2022年9月29日，美國參議院通過了FDA Modernization Act 2.0，曾引起業界廣泛關注。核心原因在於，原先法案中“動物（animal）試驗”被替換為“非臨床測試和試驗（nonclinical tests and studies）”。

所謂“非臨床測試和試驗”，是基於細胞的分析、器官晶元和微生理系統、計算機模型、其他基於非動物或人類生物學的方法和動物試驗。

也就是說，不再局限於動物實驗，還可以採用細胞實驗、生化實驗等手段。這些替代方案均可用於申請FDA的豁免，以評估臨床前階段的藥物安全性和有效性。

2023年，FDA更新指南，鼓勵開發商採用NAMs，但仍要求提供與傳統動物試驗可比的數據。

這一次，FDA則要求在單克隆抗體療法和其他藥物的研發中，用更有效、更貼近人體的實驗方法取代動物試驗。

按照FDA的要求，將通過一系列方法減少、改進或可能取代，包括基於人工智慧的毒性計算模型、細胞系以及實驗室環境下的類器官毒性測試（即所謂的“新方法論”或 NAMs 數據）。並且，FDA表示新方案將立即應用於臨床試驗新藥申請，鼓勵納入NAMs數據。

用FDA新任局長的話說，通過利用基於人工智慧的計算模型、基於人體器官模型的實驗室測試以及真實世界的人類數據，我們能夠更快、更可靠地為患者提供更安全的治療，同時降低研發成本和藥品價格。

AI狂歡與CRO寒冬

FDA這則公告發佈后，資本市場上演了冰火兩重天的一幕。

Schrodinger、Recursion 等在內的AI製藥企業，股價大漲20%。核心在於，FDA明確指出，在單克隆抗體安全性評估中替代動物實驗的關鍵益處：

高級計算機類比：該路線圖鼓勵開發者利用計算機建模和人工智慧來預測藥物的行為。例如，軟體模型可以類比單克隆抗體在人體內的分佈情況，並根據這種分佈以及藥物的分子組成可靠地預測副作用。我們相信這將大大減少動物試驗的需求。

基於人體的實驗室模型： FDA將推動使用實驗室培養的人體“類器官”和器官晶元系統來測試藥物安全性，這些系統能夠模擬人體器官，如肝臟、心臟和免疫器官。這些實驗能夠揭示在動物身上可能輕易被忽視的毒性效應，從而為了解人體反應提供更直接的視窗。

也就是說，市場預期在FDA的推動下，AI模擬實驗作為動物實驗的替代方案，以及類器官等手段會迎來需求的上升。

AI笑了，CRO哭了，以動物臨床&安評為主業的公司應聲倒地。

這一領域的全球龍頭查理斯河股價大跌28%，Inotiv則暴跌50%；國內昭衍新藥等CRO同樣大跌。顯然，市場擔憂，在FDA的推動下，CRO企業的業績邏輯將遭遇顛覆。

作為臨床前CRO巨頭，藥物發現和安全性評價業務是查理斯河最大的收入來源。不僅為客戶提供安評服務，查理斯河本身也是實驗動物的主要供應商。據《華爾街日報》早期報導，實驗室研究中使用的每兩隻動物中就有一隻來自查理斯河。

儘管在FDA正式發佈通知之前，查理斯河就因動物實驗爭議、柬埔寨猴子供應商非法進口動物等問題，2024年便對外宣布啟動替代方法推進專案。

按照查理斯河的說法，過去4年其已經為此投入了2億美元，接下來5年還將投入3億美元。而最新的替代專案，則是希望通過投資人工智慧解決方案來尋找藥物候選分子，並與政策制定者合作，推動動物替代實驗方案獲得監管機構的更廣泛接受。

然而，面對這場監管發起的“革命”，查理斯河依然難以逃過暴跌。

替代方案的火熱與現實

目前來看，市場的擔憂無疑是被過度放大了。

核心在於，儘管FDA朝著終止使用實驗動物進行藥物測試，邁出了重要一步。但現實卻是，現在談取代還為時過早。

不只是查理斯河，隨著資訊技術、測序技術、機器學習、細胞培育技術作為底層工具發展迅猛，尋找動物實驗的替代方案早就成為了科研領域的新趨勢。

最火熱的方向，也正是AI模擬試驗以及類器官和器官晶元。

以類器官為例，這指的是一種利用幹細胞、祖細胞等在體外培養出的3D細胞培養物並具有一定的空間結構組織類似物，並具有類似器官功能的模型。

類器官培養與細胞培養不同的地方在於3D，細胞培養往往會出現貼壁生長，而類器官培養中，基質膠起到重要作用，它會形成一個立體結構，細胞就會在基質膠上生長，形成一定的三維結構，比如成管、成瘤等等。

其最大的優點在於，能在短時間內構建出高度模擬人體內真實情況的體外培養模型。因此，這也是測試藥物治療癌症和其他疾病的主流替代選擇。

比如，美國南加州大學幹細胞中心的研究人員利用人類多能幹細胞(hPSC)培養腎臟類器官，以確定治療常染色體顯性多囊腎病的潛在藥物。

儘管近些年來，類器官研究取得了巨大的進展，但仍面臨不少的不足和缺陷。比如異質性，再比如其缺乏血管化結構、缺乏免疫細胞、器官系統化程度低等問題。針對這些問題，國內外企業也正在加快攻堅的步伐。

器官晶元則更進一步，以類器官為基礎，在晶元上構建三維的人體器官生理微系統。

2022年8月，FDA批准了全球首個完全基於器官晶元研究獲得臨床前數據的新藥（NCT04658472）進入臨床試驗。這被視為器官晶元實驗，首次取代傳統動物實驗，並正式被官方認可的標誌性事件。

但器官晶元成功應用於IND申請有兩個重要前提。其一，NCT04658472此前已被FDA批准用於其他適應證，已有安全性數據作為支撐，而器官晶元只是提供了新適應證的臨床前療效數據，並非完全取代動物實驗；

其二，FDA批准該新藥臨床試驗的適應證屬於罕見病。而罕見病常因缺乏有效類比病症的動物模型而難以開發治療藥物。

出於技術和監管的種種限制，現在的替代方法只能針對部分產品，並不能覆蓋所有的品類，所以極端的替代也並不現實。

就目前來說，所有的替代方案尚需深入研究、積累數據和廣泛驗證。當然，這場醞釀了幾十年的科學革命與倫理博弈，已經徹底拉開了重構藥物研發產業鏈的序幕，所有局中人都不得不走一步，看三步。

總結

過去幾年，FDA就開始參與並指導相關替代方案的開發，並與研究者共同發表了多篇文章。對於任何監管機構來說，科學始終是其決策的基礎。

而站在藥企的角度，在監管機構放寬要求的背景下，藥企確實有動力少做一點動物毒理實驗。

不過，在替代方案成熟之前，藥企也未必會真正放棄動物實驗，因為臨床失敗的代價，要遠遠高於現有的CRO費用。

這意味著，零動物時代不會突然降臨，無論監管還是企業，都需要持續的技術探索。

科技進步始終是動物實驗替代方法得以發展的驅動力量。而動物替代所解決的問題遠不只是動物福利問題。此前，FDA指出，替代方法在評估潛在毒性、風險、安全性和有效性方面的價值，同時有助於揭示疾病機制。

這意味著，立足長遠，我們需要的則是更高效、更精準和更仁慈的替代方法進行試驗。而這一切，不僅需要科學進步的驅動，還需要時間的充分驗證。