我們都知道，在面對同一種病毒感染時，不同的人受到的影響有所不同。有些人會產生抗體從容地消滅病毒，有些人則深受劇烈免疫反應的侵擾，甚至發展為需要重症監護的病人——這種差別與個體免疫系統的狀態密切相關，比如各類免疫細胞的活性差異、增殖能力差異等。

的確，在對抗病原體或察覺癌變細胞等方面，人們的免疫系統呈現出很大的不同，也就是我們常說的“抵抗力”的差異。那麼，哪些因素造成了個體或群體免疫系統的差異呢？

環境和遺傳，共同驅動免疫差異

簡單來說，環境因素和遺傳因素共同塑造了人類免疫系統的多樣性。

圖1 人類免疫狀態的多樣性

首先是環境因素對我們免疫系統多樣性的影響。

我們日常的生活習慣或所處的環境，如從飲食、是否吸煙、所在地的氣候、空氣品質，到細菌病毒感染史、疫苗接種史、體內共生的菌群狀況等因素，都屬於環境暴露。

另一個重要的驅動原因是遺傳因素。

遺傳因素是指與免疫相關的基因在人類漫長的進化過程中會發生突變，經過世世代代的累積，在不同種族或個體中形成了多樣的免疫系統。

環境暴露與免疫多樣性

環境暴露有很多種途徑，接下來我們就從飲食、污染、菌群、病毒感染史這幾個方面來討論其對於免疫多樣性的影響。

飲食：充足的營養對健康的免疫功能至關重要。尤其是對兒童來說，嚴重的營養缺乏會導致免疫缺陷。有研究認為，飲食可能是通過微生物群的變化、體重等因素的變化間接影響免疫反應的。比如高鹽飲食、高脂飲食會在某種程度上影響正常免疫功能的發揮。

污染：生活中的食品污染和工業化學污染也會影響免疫系統。有臨床數據證實，空氣污染和工業化學事故與炎症性疾病相關。另一個強有力的證據是吸煙。吸煙會導致炎症，誘發自身免疫狀態的變化。吸煙者的血清免疫球蛋白總體水準降低，自然殺傷細胞（免疫細胞之一）的功能活性降低。

菌群：無論是環境中的微生物群，還是體內的腸道菌群，我們肉眼看不到，它們卻在塑造人類免疫系統方面發揮著重要作用。比如，生命早期的農場生活環境對哮喘發病有保護作用；腸道菌群與疾病的聯繫也備受關注。有關腸道菌群對免疫系統的調節是近來的熱點研究之一。但也有學者認為，菌群多樣性很大程度上可能是“旁觀者相關性”，它與免疫系統應對致病因素的反應同步發生。也就是說，腸道菌群的變化可能是多種影響因素整合作用的結果，是聯繫直接致病因素與免疫系統變化的紐帶。

病毒感染史：人類與病毒共同進化的歷史已有數千年，在此期間，一些病毒已經整合到我們的基因組中，而另一些病毒已經建立了終身慢性感染。你敢相信嗎？廣泛的血清學分析表明，在任何給定的時間，一個人體內都攜帶有大約10種不同病毒的抗體。人類不斷地被低毒力病毒再次感染，這種感染可誘發免疫反應，也可引起免疫細胞比例和功能的適應性變化。因此，病毒在遺傳和後天適應性兩個層面參與了群體免疫多樣性的塑造。

遺傳與免疫多樣性

遺傳變異是形成免疫多樣性的重要驅動力。如今，現代技術的結合能讓我們更好地了解人類免疫多樣性的遺傳基礎。

在漫長的進化和遷徙過程中，發生在早期歐亞混血與現已滅絕的古人類(如尼安德特人或傑尼索夫人)之間的血統混合，或現代人類群體之間的血統混合，產生了能夠應對病原體壓力的有利基因特徵。

下圖（圖2）的研究選取了175位具有非洲或歐洲血統的普通健康人。研究發現，在抗細菌感染的基因調控反應中，約9.3%的巨噬細胞表達基因表現出與祖先血統相關的差異。其中，非洲血統顯示更強的炎症反應和更少的細胞內細菌增殖。研究者認為，自然選擇促成的群體免疫差異有很大一部分受遺傳基因控制。

圖2 非洲和歐洲遺傳血統在原代巨噬細胞對活細菌感染反應中的作用

針對人類主要生活方式的轉變（例如從狩獵、採集到農耕）以及既往流行病史的遺傳學研究，也能為人類免疫功能變化或免疫多樣性提供重要資訊。

經典的例子是：在瘧疾流行地區出現的降低瘧疾風險的基因變異，在非洲人群中出現的抗非洲錐蟲病保護作用的等位基因。

另有新近研究表明，自身免疫疾病（類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡和潰瘍性結腸炎）相關基因在人群間有著非常顯著的表達差異。在非洲裔美國人和歐洲裔美國人之間，自身免疫疾病的發病率或疾病嚴重程度有著很大不同。這也清晰地表明來自祖先的遺傳特徵與免疫反應差異的關聯。

除了上述環境和遺傳因素，年齡、性別也是驅動免疫多樣性的重要內在因素。

年齡與免疫多樣性

年齡是免疫多樣性最強有力的驅動力之一。一個很常見的例子是：幼兒、老年人比青少年和正值壯年的人更容易生病。

在生命早期，抵禦入侵病原體的第一道防線是先天免疫系統，涉及的細胞有中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞。在出生時，我們的先天免疫系統是不成熟的，這可能是因為胎兒需要適應媽媽肚子里的環境，而且要避免發育過程中大量的應激反應。這也是剛出生的寶寶，尤其是早產兒更易受到細菌和病毒感染的原因。

步入老年之後，隨著年齡的增長，人體免疫系統也會逐漸發生變化，比如造血幹細胞的活性降低，胸腺退化，抗病毒應答減弱，免疫細胞譜系分化改變，白細胞耗損，發生遺傳突變的風險也在逐漸增大。

因此，伴隨著免疫系統漸漸衰老，老年人在傳染病侵襲時抵抗能力也會下降。有些異常的免疫反應會加重炎症，也可能導致其他疾病。此外，免疫衰老還會導致潛伏病毒變得活躍，如我們熟知的水痘-帶狀皰疹病毒，它的活躍可能會引起帶狀皰疹和慢性神經痛。

圖3 本圖以季節性流感或大流行流感的數據為基礎，展示出在女性一生的7個階段中，其免疫系統應對感染的反應強度差異。（a）女性的7個生命階段。(b)季節性流感或大流行流感中每千人的死亡人數曲線。(c)針對流感的免疫應答強度變化。

未來，科學家仍需做大量工作才能弄清免疫系統的組成和功能在人的一生中到底是如何變化的。但很明顯，在我們討論到人類免疫多樣性時，年齡是一個重要因素。

性別與免疫多樣性

性別也是免疫系統功能差異的驅動因素之一。

多項研究表明，男性和女性在免疫應答方面存在很大不同，使得他們對自身免疫性疾病、惡性腫瘤和傳染病的易感性不同，並影響疫苗接種的結果。

比如，80%的自身免疫性疾病發生於女性；男性死於惡性腫瘤的風險幾乎是女性的兩倍；女性對季節性流感疫苗所產生的抗體反應比男性強至少兩倍……

性別間的免疫差異反映在免疫細胞的數量及活性、細胞因數、基礎免疫球蛋白的水準等多方面（圖4）。

圖4 人類男性和女性生命過程中的免疫系統差異及變化。

這些差異是遺傳、激素和環境綜合作用的結果，並隨年齡發生變化。目前的研究多集中在性染色體基因和性激素這兩個領域。

在性染色體基因方面，我們已經知道X染色體上存在大量的免疫相關基因，這可以解釋許多與性別相關的免疫差異。

在性激素方面，性激素（雌激素、孕激素和雄激素）發揮著免疫反應調節劑的作用。而且在許多不同的免疫細胞類型上（包括NK細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和T細胞）均存在甾體激素受體（這是一種蛋白質，存在於激素的靶細胞上，並能與激素發生特異性結合），這些受體的密度、分佈和類型的不同也是男女免疫功能差異的原因。

環境和遺傳，哪種因素影響更大？

在瞭解到環境與遺傳對免疫系統多樣性的影響之後，你或許會問，哪類因素對免疫多樣性的貢獻更大呢？

研究者通過比較同卵雙胞胎（幾乎共用所有基因）與異卵雙胞胎（共用約一半基因）身體中負責免疫的各種指標，發現人體免疫系統的許多重要差異是由不可遺傳的環境因素驅動的，這種差異隨著年齡的增長而變大。研究者認為，健康的人體免疫系統會不斷適應病原體、腸道菌群、營養成分等環境因素的變化，從而掩蓋了遺傳因素的影響。

如果將先天性免疫與適應性免疫分開來看，研究則發現，個體適應性免疫細胞參數主要受環境暴露驅動，而先天性免疫細胞參數則受遺傳變異的影響更大（圖5）。

圖5 個體免疫系統多樣性的來源。各類因素對適應性免疫和先天免疫的影響大小不同。

結語

綜上，人類的免疫組分及功能的發揮是動態變化的，有學者將其類比為感覺系統，因它們都需要對內外刺激做出反應。明確以上驅動因素是如何交織互作、塑造個體的免疫系統的，是免疫學研究的一項重大課題。

了解個體在免疫系統上的差異及其健康影響，能夠幫助判斷一個人是否易患免疫相關疾病，或者面對傳染病時的風險係數。

如今，在免疫學分析技術及全基因組學技術的助力下，可以很方便地從人的血液或淋巴結中獲得免疫組分資訊。然而，在剖析免疫系統多樣性的因果機理方面仍然存在諸多未知，我們靜待更多發現。

編輯：郭雅欣

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