在創新葯最硬核的“頭對頭”試煉場上，來自中國的“煉金士”正在增多。
從硬剛艾伯維取勝的百濟神州，到擊敗“藥王”的康方生物，再到近期爆出好消息的同源康，本土創新產品勝出的消息不斷增加。其他早已登上“擂臺”的創新藥企，諸如恆瑞醫藥、石藥集團、翰宇藥業等，也正在快速挺進。
所有人都想煉出更為閃耀的那顆“黃金”。這是厚積薄發下的勃勃雄心，也是時勢推動下“不得不”的縱身一躍；是較量，也是豪賭。
2020年元旦，在創立的第十一個年頭，澤璟製藥迎來“開門紅”。
當天，澤璟製藥宣佈多納非尼一線治療晚期肝細胞癌的III期臨床研究達到了預設的主要終點，在未接受過系統治療的不可手術或轉移性晚期肝細胞癌患者中，多納非尼治療組的中位總存留期（mOS）顯著優於對照藥物索拉非尼治療組，達到統計學上差異顯著性且具有臨床意義的延長。
與此同時，在3級及以上不良事件發生率、與藥物相關的導致停葯或減量的不良事件發生率等方面，多納非尼組也顯示出更優的安全性。澤璟製藥“硬磕”的索拉非尼由拜耳研發，現世以來長期把持肝細胞癌臨床一線治療標準藥物的地位。
多納非尼之前，沒有任何一款藥物能夠單藥一線“頭對頭”擊敗索拉非尼。臨床層面，多納非尼以“首個”奠定了自己在製藥界的地位；商業化層面，它也已成為澤璟製藥的重磅商業化單品——在2024年半年報中，澤璟製藥坦言，報告期內公司實現營業收入2.41億元，同比增長9.44%，主要系公司多納非尼片銷量增加所致；截至2024年6月30日，多納非尼片已進入醫院1081家、覆蓋醫院1844家、覆蓋藥房934家。不過，真正將“頭對頭”概念推入大眾認知的，是2022年百濟神州的那個“高光時刻”。
當年，百濟神州的百悅澤®（澤布替尼）頭對頭擊敗億珂®（伊布替尼）。後者在2013年獲美國FDA批准上市，用於治療套細胞淋巴瘤（MCL），此後又陸續獲批用於慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）等多種B細胞惡性腫瘤。在強生和艾伯維的商業化加持下，伊布替尼在2021年斬獲97億美元全球銷售額，成為“重磅炸彈”。
而在澤布替尼全球性III期臨床試驗ALPINE研究中，經獨立評審委員會（IRC）和研究者評估，澤布替尼顯示出更高的總緩解率（ORR），為80.4%，而伊布替尼為72.9%（雙側P值為0.0264）。 在CLL臨床試驗中衡量有效性的“金標準”PFS方面，澤布替尼對比伊布替尼同樣取得了優效性結果（HR: 0.65 [95% CI, 0.49-0.86] P=0.0024）。24個月時，研究者評估澤布替尼的PFS率為78.4%，而伊布替尼為65.9%。經IRC評估，在所有主要亞組中均觀察到PFS獲益，包括攜帶del(17p)/TP53突變的高風險患者亞組（HR: 0.52; [95% CI, 0.3-0.88]）。
試驗結果公佈發佈後，2023年，澤布替尼的全球銷售額達13億美元，2024年飆升至26億美元，成為百濟神州的“當家花旦”，並作為首個與外資藥企進口藥物開展頭對頭III期優效性試驗的本土研發抗癌新藥，成為中國創新葯從“跟跑”向領跑“演進”的一個重要節點。 緊隨其後帶來振奮的是康方生物。 2024世界肺癌大會上，康方生物公佈了依沃西單葯對比帕博利珠單抗單藥一線治療PD-L1表達陽性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的註冊性III期臨床研究數據。
研究顯示，在ITT人群中，依沃西組和帕博利珠單抗組的mPFS分別為11.14個月和5.82個月；PFS HR=0.51（P＜0.0001），依沃西治療組疾病進展/死亡風險降低達49%。亞組分析顯示，無論患者的年齡、性別、ECOG評分、PD-L1表達、病理類型以及是否伴有肝轉移、腦轉移等，依沃西組療效均明顯優於帕博利珠單抗組。儘管業界對這一仗的含金量看法不一——主要原因在於目前尚未見試驗總存留期（OS）數據公佈、選擇的適應症亦非K葯主戰場——但並不妨礙業界將之視為中國創新藥第二款“十億美元分子”的熱門選手。
日前，又一起“頭對頭”獲勝的消息流出——同源康醫藥宣佈，其核心產品TY-9591（艾多替尼）在關鍵II期臨床試驗中，頭對頭對比奧希替尼治療EGFR突變腦轉移NSCLC患者，顯示出統計學顯著差異和重大臨床獲益，主要研究終點顱內客觀緩解率（iORR）達到預期目的。 針對該試驗，歡呼之外亦不乏爭議的聲音。例如，健識局指出，同源康的試驗選擇了客觀緩解率作為主要終點，這既不符合行業標準，也和阿斯利康的原設計不同。 同源康目前並未透露II期
試驗詳細數據，後續發展還有待進一步觀望。但這並不妨礙一個事實：中國創新藥企的“頭”，的確越來越“鐵”了。
一場高投入、高收益的高風險“投資”
據不完全統計，由中國本土藥企發起的III期頭對頭臨床試驗，2020年僅有2項，2021年為7項，2022年為8項。而2023年，僅上半年，中國藥企就已佈局了8項頭對頭臨床試驗。
與傳統的安慰劑對照試驗不同，頭對頭試驗不使用安慰劑作為對照組，而是將一種新藥或新療法與現有的標準治療藥物或療法進行直接對比。 由於能夠更準確地評估不同治療方法的優劣，避免因間接比較可能產生的偏差。在實踐中，其帶來的利好貫穿了從臨床到上市到商業化的整個週期：
• 為臨床醫生和患者提供關於不同治療選擇的直觀證據，支援更優的臨床決策；
• 證明新藥療效不劣於或優於現有標準治療，加速上市進程；
• 提升藥品國際認可度而進一步打開市場。
就現實情況來說，中國藥企發起“頭對頭”試驗的底氣，得益於過去的“黃金十年”中的深厚積累。不過，在中國創新藥市場支付能力有限的情況下，在“不出海就出局”的行業共識下，在愈發激烈的市場競爭下，啟動頭對頭以加速國際化進程、應對市場競爭，也是應時勢之變而不能不邁出的一步。
政策的指引也是一個重要外因——2021年11月，CDE正式發佈《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》。針對“對照藥的選擇”，應該盡量為受試者提供臨床實踐中被廣泛應用的最佳治療方式/藥物，而不應該為了提高臨床試驗成功率和試驗效率，選擇安全性和/或有效性不確定，或已被更優的藥物所替代的治療手段。
不過，和所有投資一樣，高收益的對應面是數倍於傳統臨床試驗的高風險、高投入。一位業內人士甚至以“自殺式的”形容“頭對頭試驗”。 為了證明自身的“best-in-class”屬性，從而收穫國際認可度、搶奪市場，“頭對頭”所選取的對照藥物通常為時下臨床實踐中被廣泛應用且療效確切的“金標準”，人們常稱之為“神葯”。
挑戰此類“神葯”在臨床上本就面臨很大難度，一旦失敗其市場競爭力很可能斷崖式滑跌；另一方面，對照組的特殊性決定了這註定需要巨額支出：挑戰方需要在長達幾年的時間里購入對家藥物給數位臨床受試者使用——以百濟神州開展的那項頭對頭臨床試驗ALPINE為例，該試驗共入組652例患者，前後歷經4年左右。其耗資之巨可想而知。 四年前接受每日經濟新聞採訪時，時任百濟神州高級副總裁、全球研發負責人的汪來表示，買葯的費用加上臨床本身的費用非常昂貴，但“燒錢”有時是必須的，藥企“沒有太多選擇”。
越來越多企業正在走上“擂臺”。從適應症分佈來看，腫瘤領域仍是“打擂”最為密集的領域。K葯，也仍然是被挑戰最多的“眾矢之的”。 根據藥物臨床試驗登記與信息平臺，百濟神州、康方生物、正大天晴、再鼎醫藥等多家藥企都啟動了針對K葯的“頭對頭”。
例如： 百濟神州正在開展一項歐司珀利單抗聯合替雷利珠單抗對比帕博利珠單抗治療既往未經治療、經PD-L1篩選的不可切除局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的隨機、雙盲III期研究； 再鼎醫藥和Mirati Therapeutics, Inc.，以及Patheon Inc.共同申報了一項將Adagrasib聯合帕博利珠單抗對比帕博利珠單抗治療攜帶KRAS G12C突變的晚期非小細胞肺癌患者的III期研究。
正大天晴方面，是TQB2450聯合鹽酸安羅替尼膠囊對比帕博利珠單抗注射液一線治療晚期非小細胞肺癌的有效性和安全性的隨機、盲法、平行對照、多中心III期臨床試驗； 康方生物的依沃西（AK112）亦仍在開展對壘，AK112聯合AK117對比帕博利珠單抗一線治療PD-L1表達陽性復發/轉移性頭頸部鱗狀細胞癌的隨機、對照、多中心III期臨床研究正在推進中。
看上去近乎慘烈的內卷，實則是為爭奪“后K葯時代”的定價權——在IRA法案的影響和K葯專利懸崖的迫近之下，頭對頭數據未來或將成為各家藥企醫保談判和海外拓展的核心籌碼。 而另一面，伴隨著GLP-1藥物市場的火熱，降糖減重成為各家必爭之地，國產GLP-1藥物也開啟了在“頭對頭”試驗中的加速反覆運算。典型者如翰宇藥業，這家2003年成立、2011年在深交所上市的多肽藥物企業，目前有兩項“頭對頭”臨床試驗正在推進：
在二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者中比較HY310注射液與諾和泰®治療32周的疗效和安全性的多中心、隨機、開放設計的Ⅲ期臨床研究；
在肥胖患者中比較HY310注射液與諾和盈®治療44周的疗效和安全性的多中心、隨機、開放設計的Ⅲ期臨床研究。 不過，一個殘酷卻現實的問題是：打開海外市場的路上，在國內開展“頭對頭”試驗，只是第一步。
此前接受採訪時，基石藥業首席執行官楊建新向同寫意表示：“如果想要去開拓擴及市場，尤其是美國，一定需要海外數據。在目前的氛圍下，只有國內的大規模研究數據，FDA大概率是不會批的。尤其是像肺癌這種大適應症，FDA更需要美國人群的獲益數據。”以跟K藥掰手腕勝出的依西沃為例，日前BioSpace的一篇報導中，國外分析師提示，依西沃的數據儘管亮眼，但仍要謹慎對待，因為目前的數據僅僅來自中國患者，無法預知其在其他地域的患者中表現如何。在這方面，康方日前發佈的公告顯示，由其合作夥伴Summit主導的3項國際多中心III期臨床研究正在推進：
• 依沃西聯合化療治療三代EGFR-TKI治療進展的非鱗狀NSCLC的國際多中心III期臨床（HARMONi研究）已經入組完成，已獲美國食品藥品監督管理局（FDA）授予的快速通道（FTD）資格認定；
• 依沃西聯合化療一線治療鱗狀和非鱗狀NSCLC（vs 帕博利珠單抗聯合化療）的國際多中心III期臨床（HARMONi-3研究）；
• 依沃西單葯一線治療PD-L1高表達NSCLC（vs帕博利珠單抗）國際多中心III期臨床（HARMONi-7研究）。
若海外試驗數據優於K葯，可能加速依西沃的全球市場拓展。不過，想要在短期內全面超越K葯，顯然並無可能。所有投身“頭對頭”試驗的藥企，也都需要更多時間驗證能力。畢竟，百煉成金，任重道遠，想要在全球醫藥權力的牌桌上贏得屬於中國創新藥的永久席位，還需要在臨床和市場兩個領域取得“雙重勝利”。