近日，西安電子科技大學生命科學技術學院王忠良教授團隊在材料類國際頂級期刊《Advanced Materials》（中國科學院I區TOP期刊，影響因數27.4）發表了題為《Engineered Bacteria Manipulate Cysteine Metabolism to Boost Ferroptosis-Based Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Therapy》的研究論文。論文第一通訊單位為西安電子科技大學，合作單位包括中國科學院過程工程研究所和空軍軍醫大學。論文第一作者為生命科學技術學院青年教師喬晁強，論文通訊作者為生命科學技術學院王忠良教授、張瑞麗副教授及中國科學院過程工程研究所生化工程國家重點實驗室魏煒研究員。該研究圍繞胰腺導管腺癌（PDAC）難治的臨床問題，提出了一種微生物仿生治療策略，通過工程化益生菌調控半胱氨酸代謝，誘導鐵死亡，從而有效抑制腫瘤生長。

由KRAS基因突變驅動的胰腺導管腺癌（PDAC）代謝重程式設計是導致其化療耐藥性的重要因素。然而，KRAS突變所引起的代謝改變也帶來了一些獨特的代謝“弱點”，特別是在鐵死亡這一由鐵依賴的脂質過氧化反應介導的細胞死亡形式中。這為利用這些代謝弱點來治療PDAC提供了一個有前景的新思路。然而PDAC細胞通過多重代謝通路建立起了堅固的自我保護體系，使鐵死亡難以有效觸發。基於此，研究團隊通過臨床樣本的轉錄組學分析發現，PDAC耐受鐵死亡的根源與半胱氨酸代謝密切相關，但現有半胱氨酸代謝干預策略存在靶向性不足和代謝補償效應等問題。受自然界硫迴圈的啟發，團隊利用非致病性大腸桿菌構建了智慧工程菌（ZZY@RM），通過缺氧回應元件精準調控胱硫醚裂解酶（CGL）表達，實現腫瘤微環境特異性半胱氨酸耗竭。實驗結果表明，該工程菌能夠持續且長效分解胞內外半胱氨酸，瓦解GPX4-GSH等腫瘤鐵死亡防禦系統，從而誘導PDAC強效鐵死亡。

智慧工程菌（ZZY@RM）的構建與作用原理示意圖

ZZY@RM在皮下移植瘤、原位模型及患者來源異種移植（PDX）模型中均證實顯著療效。腫瘤抑制率超90%，存留期延長2倍以上。機制研究表明，工程菌不僅能重塑腫瘤免疫微環境，促進M1型巨噬細胞極化，還可通過免疫原性細胞死亡激活適應性免疫。該成果為開發代謝干預-免疫調控協同的抗癌療法開闢了新路徑。

ZZY@RM在小鼠PDX模型中的治療效果

胰腺癌治療一直被視為醫學領域的“最後堡壘”。本研究聚焦於PDAC鐵死亡防禦網路的中樞——半胱氨酸代謝，創新性地利用工程化細菌對腫瘤半胱氨酸代謝實現有效且持續的封鎖，成功誘導了腫瘤細胞的鐵死亡。這不僅為胰腺癌的精準治療帶來“新武器”，也證實了在合成生物學技術的支援下，活體細菌型藥物在效率、持續性以及代謝調控精確性方面的不可替代優勢。相信在更多交叉學科的持續協作下，工程菌療法有望為更多頑固腫瘤帶來突破性的治療可能。

論文連結：https://doi.org/10.1002/adma.202412982