至今，衰老被視為不可逆轉的自然進程，通常指健康及相關生理功能隨時間退化，這種生理變化與多種疾病的發生風險緊密相關，例如糖尿病、神經退化、癌症及心血管疾病。

在理解衰老的潛在機制以及發現與衰老相關疾病的潛在治療靶點方面，分子的變化至關重要。近年來，高通量組學技術使得研究人員能夠在分子層面上研究衰老過程中的系統變化，越來越多的研究利用這種技術全面探索了衰老過程中的分子變化，但大多數研究都是基於“線性變化”進行的。

然而，許多與衰老相關的疾病患病率和死亡風險在特定年齡段後會加速增長，這些外部數據表明衰老過程可能並非線性，而是在特定年齡段，身體的某些機能和疾病風險方面出現“懸崖類型”變化。

最近在《自然衰老》雜誌上發表的一項研究中，來自新加坡和美國的研究人員使用下一代多組學技術對縱向佇列進行全面分析，揭示了人類衰老中的非線性動力學。不同於以往的認知，研究者認為衰老不是線性過程。通過轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學和微生物組分析等技術在分子層面揭示了衰老的複雜性，特定的實際年齡作為對應於顯著的非線性代謝率和分子譜變化的閾值。

本研究的目的是通過一系列深度多組學分析技術來研究不同成人年齡組的生物學和分子途徑的特定變化，填補了文獻中非線性衰老的分子學研究空白。該研究針對美國加利福尼亞州的一組健康成年志願者進行，年齡在25至75歲之間，無慢性病臨床病史，包括貧血、心血管疾病、癌症、精神疾病或減肥手術等。

參與者的基線數據收集包括改良胰島素抑制試驗、空腹血糖（FPG）試驗和糖化血紅蛋白A1C（HbA1C）測試，以確定受試者的胰島素敏感性、糖尿病和平均血糖水準。此外，在研究入組和隨訪時記錄了參與者的體重指數（BMI）。

儘管只有108名參與者，但研究者採集了大量的數據。在該研究中，共採集生物樣本5,405份（包括血液樣本1,440份、糞便樣本926份、皮膚拭子樣本1,116份、口腔拭子樣本1,001份及鼻拭子樣本922份），獲取了13.5萬個生物學特徵（包括10,346個轉錄本、302個蛋白質、814個代謝物、66個細胞因數、51個臨床實驗室檢查、846個脂質、52,460個腸道微生物組分類單元、8,947個皮膚微生物組分類單元、8,947個口腔微生物組分類單元和52,460個鼻腔微生物組分類單元），得到2465億個數據點。

多組學測試包括七個不同的評估，即納入佇列研究的108名25歲到75歲的參與者中，女性佔比為51.9%，中位數年齡為55.7歲，每五年複查一次。只有6.6%顯示出與年齡相關的線性變化，而81.0%表現出非線性模式。

重要的是，這些分子模式在所有七項多組學研究中都令人驚訝地一致，這表明這些變化具有深刻的生物學意義。採用軌跡聚類分析方法通過分子的時間相似性對分子進行分組，揭示了三個不同的簇。

簇5包括mRNA和自噬相關的轉錄組學模組，在60歲以上的年齡會有顯著增加，該模組影響細胞穩態的維持，並與衰老相關疾病風險的增加密切相關；簇2包括苯丙氨酸代謝途徑、血清/葡萄糖和血尿素氮等水準，也會在60歲以上的年齡有顯著增加，凸顯了這個年齡段人群腎功能下降和心血管疾病風險的增加；簇4則包括與咖啡因代謝和不飽和脂肪酸生物合成相關的途徑，對心血管健康直觀重要。

分析結果突出表明存在兩個對應於44歲和60歲的突出峰（波峰），在整個多組學譜（特別是蛋白質組學）範圍內都是一致的。第一個峰（44歲）的模組與酒精和脂質代謝密切相關，即這個年齡段出現的衰老過程與酒精代謝能力、脂肪代謝能力的顯著下降密切相關。相比之下，第二個峰值（60歲）與免疫功能障礙、腎功能和碳水化合物代謝密切相關。

在研究過程中分析的分子標誌物顯示，人類衰老不是一個線性過程，斷崖式的衰老年齡約為44歲和60歲，這兩個年齡段顯示出特定生物途徑的嚴重失調，如40歲過渡期的酒精和脂質代謝以及60歲過渡期的碳水化合物代謝和免疫調節。這些發現為與人類衰老相關的途徑（包括生物學和分子）提供了前所未有的見解，並在確定針對與年齡相關的慢性疾病的治療干預措施方面取得了重大進展。

這些全面的多組學數據和方法使人們更細緻地理解衰老過程中涉及的複雜性。然而，仍需要進一步的研究來驗證和拓展這些發現，可能需要納入更大的佇列以捕捉衰老的全部複雜性。

書目：Shen et al. Nonlinear Aging Revealed by Multi-Omics Analysis. Nature Aging (2024).