從微生物基因組中挖掘並生物合成出具有全新作用機制的抗真菌候選藥物Mandimycin，突破了該類藥物作用機制的固有理解。近日獲悉，中國藥科大學多靶標天然藥物全國重點實驗室王宗強教授團隊聯合山東大學藥學院尚卓教授，3月20日在國際頂尖學術期刊Nature以全文Article形式在線發表題為A Polyene Macrolide Targeting Phospholipids in the Fungal Cell Membrane的研究論文，並在Nature官網專題報導。

每年，全球約170萬人死於侵襲性真菌感染，其中，耐葯真菌感染的病死率高達30%～80%。傳統抗真菌藥物（如兩性黴素B、唑類、棘白菌素類等）因毒性大、靶點單一且易誘導耐藥性，逐漸陷入治療瓶頸。2024年，世界衛生組織首次發佈全球優先真菌病原體清單，呼籲加快新型抗真菌藥物研發。

王宗強教授作為中國藥科大學興藥領軍人才，長期致力於原創抗感染微生物藥物發現與成藥性研究，通過開發不依賴於活性篩選的技術手段，從微生物（巨集）基因組中挖掘微生物來源的藥物。

王宗強教授團隊發現，為了在自然環境中保持競爭優勢，抗生素產生菌已經進化出一套策略：通過分子修飾不斷優化抗生素結構，以對抗耐葯菌。通過基因組挖掘優勢生物合成基因簇，有望突破基於活性篩選的傳統抗生素研發瓶頸，發現具有新機制、新結構的抗耐葯分子。基於這一“細菌逆向進化理論”，王宗強教授團隊構建了一個包含31.6萬株微生物基因組的龐大資料庫，收集170多萬條生物合成基因簇，並利用生物資訊技術鎖定了關鍵的生物合成基因簇。通過複雜的生物合成過程，成功製備出Mandimycin。

Mandimycin 有三大特點。廣譜強效：對包括多重耐葯的耳念珠菌在內的幾乎所有真菌，均表現出顯著的殺菌活性。誘導耐葯試驗未發現耐葯菌株，預示其在臨床應用中的耐葯率極低。機制創新：通過雙糖基側鏈的修飾，Mandimycin能夠靶向多種磷脂分子（如磷脂醯肌醇、磷脂醯乙醇胺和磷脂甘油），有效破壞真菌細胞膜。這一新機制不僅增強了對耐葯真菌的抗擊能力，還顯著降低了靶向甾醇所帶來的潛在副作用。安全性提升：動物實驗表明，在相同的殺菌條件下，Mandimycin的腎毒性和溶血性明顯低於兩性黴素B，同時其水溶性顯著提高，為克服傳統藥物的毒副作用開闢了新路徑。

由於其獨特的結構特徵和新穎的作用靶點，Mandimycin 具有極大的開發潛力，有望成為應對臨床耐葯真菌感染的新一代抗生素。儘管Mandimycin的發現為抗真菌藥物感染帶來了新的思路，但其靶向磷脂的機制也可能帶來潛在的安全性問題。研究團隊計劃進一步探究其毒理機制，並全面評估其臨床安全性與有效性。

本研究得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金等項目的支援。中國藥科大學多靶標天然藥物全國重點實驗室博士研究生鄧啟森、李銀川為該論文共同第一作者，王宗強教授和尚卓教授為共同通訊作者，王宗強教授為最後通訊作者，中國藥科大學為論文第一完成單位。