想像一下你的身體：它是一組細胞，攜帶著一生中積累的成千上萬個遺傳錯誤 —— 許多是無害的，一些是有害的，至少有一些可能對你有益。

當卵子和精子相遇，你的親生父母的DNA結合在一起時，你就開始了。你的第一個細胞開始複製新融合的基因組並分裂形成一個身體。

幾乎立刻，基因錯誤開始累積。

英國欣克斯頓威康桑格研究所的癌症生物學家菲爾·h·鐘斯（Phil H. Jones）說：“在你的基因組中積累錯誤的過程會持續一生。”

科學家們早就知道，DNA複製系統偶爾會犯錯誤 —— 這就是癌症經常發生的方式 —— 但直到近年來，技術才足夠敏感，能夠對每一個基因錯誤進行編目。 事實表明，我們充滿了錯誤。 每個人都是一個巨大的細胞馬賽克，從一個細胞或一組細胞到另一個細胞，這些細胞大多相同，但在這裡或那裡有所不同。

細胞基因組的差異可能是在一個地方有一個基因字母，在另一個地方有一個更大的丟失的染色體塊。馬薩諸塞州大學伍斯特分校的分子生物學家邁克爾·洛達托（Michael Lodato）估計，人到中年，每個身體細胞可能有大約1000個基因錯誤。

這些突變 —— 無論是在血液、皮膚還是大腦中 —— 即使細胞的DNA複製機制異常準確，即使細胞具有極好的修復機制，也會累積。由於成年人的身體包含大約30萬億個細胞，其中每秒約有400萬個細胞分裂，隨著時間的推移，即使是罕見的錯誤也會累積。（在產生卵子和精子的細胞中，錯誤要少得多；身體似乎花費了更多的精力和精力來防止突變進入生殖組織，以便將原始DNA傳遞給後代。）

菲爾·h·鐘斯說：“小小的奇跡是，我們都做得很好。”

科學家們仍處於調查這些突變的原因和後果的早期階段。美國國立衛生研究院正在投資1.4億美元對這些基因進行分類，而美國國立精神衛生研究院在研究大腦突變方面已經投入了數千萬美元。雖然許多變化可能是無害的，但有些變化對癌症和神經系統疾病有影響。更根本的是，一些研究人員懷疑，一生中隨機出現的基因組錯誤可能是衰老過程的主要原因。

菲爾·h·鐘斯說：“我們知道這一點還不到十年，這就像發現了一塊新大陸。”“我們甚至還沒有觸及到這一切意味著什麼的表面。”

從一開始就懷疑

自20世紀50年代發現DNA結構以來，科學家們一直懷疑，基因拼寫錯誤和非生殖組織或體細胞組織中積累的其他突變可能有助於解釋疾病和衰老。

到20世紀70年代，研究人員知道，一小部分細胞中促進生長的突變是癌症的起源。

紐約阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的遺傳學家揚·維格（Jan Vijg）說：“假設這種事件發生的頻率非常非常低。”

但是，檢測和研究這些突變是極其困難的。標準的DNA測序只能分析從大量細胞中提取的大量遺傳物質，只能揭示最常見的序列。罕見的突變沒有引起人們的注意。加州斯坦福大學的幹細胞生物學家悉達多·賈斯瓦爾（Siddhartha Jaiswal）說，這種情況大約在2008年左右開始改變。新技術是如此靈敏，以至於存在於一小部分細胞 —— 甚至是單個細胞 —— 中的突變都可以被發現。

在2010年代初，賈斯瓦爾對突變如何在人們發展為血癌之前在血細胞中積累感興趣。從超過17000人的血液中，他和同事們發現了他們預測的結果：與癌症相關的突變在40歲以下的人群中很少見，但隨著年齡的增長，它們的數量會增加，在70歲生日之後，它們佔血細胞的10%或更多。

但研究小組還發現，發生突變的細胞通常在基因上是相同的：它們是克隆的。賈斯瓦爾認為，原因是人體數千個造血幹細胞中的一個發生了突變，使其在生長和分裂方面稍好一些。幾十年後，它開始戰勝正常生長的幹細胞，產生一大群基因匹配的細胞。

毫不奇怪，這些有效分裂的突變血細胞克隆與患血癌的風險有關。但它們也與心臟病、中風和任何原因導致的死亡風險增加有關，可能是因為它們促進了炎症。出乎意料的是，他們患阿爾茨海默氏失智症的風險降低了三分之一。賈斯瓦爾在《2023年醫學年度評論》上與人合著了一篇關於血細胞克隆對健康影響的文章，他推測，一些克隆細胞可能更擅長填充腦組織或清除有毒蛋白質。

賈斯瓦爾和同事們在研究他們2014年報告的血液克隆時，威康桑格研究所的研究人員開始研究其他組織的身體突變，從眼瞼皮膚開始。隨著年齡的增長，有些人會出現眼皮下垂，需要通過手術切除一些皮膚來修復。研究人員從四個人身上獲取了這些皮膚，並切下了1或2毫米寬的圓圈進行基因測序。Wellcome Sanger的遺傳學家伊尼戈·馬丁科瑞納（Inigo Martincorena）說：“這充滿了驚喜。”雖然這些患者沒有皮膚癌，但他們的皮膚上充斥著成千上萬的克隆細胞，五分之一到三分之一的眼瞼皮膚細胞含有與癌症相關的突變。

沒有皮膚癌的人有很多皮膚細胞發生了突變，這一發現引起了轟動。“我驚呆了，”詹姆斯·德格裡戈里說，他是奧羅拉科羅拉多大學安舒茨醫學院的癌症生物學家，沒有參與這項研究。

威康桑格的研究人員繼續在包括食道、膀胱和結腸在內的各種其他組織中發現了相同的突變細胞群。例如，他們檢查了結腸隱窩，即腸壁上的凹痕；每個人大約有1000萬個這樣的細胞，每個細胞中大約有2000個細胞，所有這些細胞都是由局限在這個隱窩中的少數幹細胞產生的。在一項對42個人的2000多個隱窩的研究中，研究人員發現了50多歲人群的數百個隱窩基因變異。

在這個年齡組中，大約1%的正常隱窩含有與癌症相關的突變，其中一些突變可以抑制附近細胞的增殖，從而使突變細胞更快地接管隱窩。僅憑這一點並不一定足以產生結直腸癌，但在極少數情況下，細胞可以獲得額外的致癌突變，溢出隱窩邊界並導致惡性腫瘤。

“無論人們在哪裡尋找這些體細胞突變，在每個器官中，我們都找到了它們，”鐘斯說。他開始把身體看作是進化的戰場。隨著細胞積累突變，它們可以變得更（或更少）能夠生長和分裂。隨著時間的推移，一些更容易繁殖的細胞可以超過其他細胞併產生大型克隆。

“然而，我們並沒有變成塊狀。”他認為，我們的組織必須有辦法阻止克隆成為癌症。事實上，正如鐘斯和另一位合著者在《2023年癌症生物學年度評論》中所描述的那樣，在小鼠體內過度生長的突變克隆體已經恢復到正常生長狀態。

鐘斯和他的同事在人類食道中發現了一個保護的例子。到了中年，許多食道克隆體 —— 通常構成了食道組織的大部分 —— 會發生突變，破壞一種名為NOTCH1的基因。這並不影響食道運送食物的能力，但癌症似乎需要NOTCH1來生長。不良突變可能會在食管細胞中積累，但如果NOTCH1缺失，它們就不太可能變成腫瘤。

換句話說，一些身體突變不是壞的或中性的，甚至是有益的。而且，對我們來說幸運的是，這些好的突變在很多時候都占上風。

進入大腦內部

我們的DNA複製機制有很多機會在食道、結腸和血液細胞中出錯，因為它們不斷分裂。波士頓兒童醫院的神經遺傳學家克裡斯托弗·沃爾什（Christopher Walsh）說，但是大腦中的神經元在出生之前或出生後不久就停止了分裂，所以科學家們最初認為它們的基因將保持原始狀態。

然而，有跡象表明，一生中積累的突變可能會導致大腦出現問題。早在2004年，研究人員就報導了一名患有阿爾茨海默病的患者，原因是只有一些腦細胞發生了突變。這種突變是新的 —— 它沒有從父母任何一方遺傳。

2012年，沃爾什的研究小組報告了一項對腦組織的分析，該腦組織在手術中被切除，以糾正導致癲癇發作的大腦過度生長。8個樣本中有3個有影響調節大腦大小的基因的突變，但這些突變並不總是出現在血液中，這表明它們只出現在身體的一部分。

邁克爾·洛達托說，有幾種方法可以讓腦細胞獲得突變。突變可能發生在發育早期，在大腦發育完成和細胞停止分裂之前。或者，在成熟的腦細胞中，DNA可能會受損，無法正常修復。

到2012年，對非遺傳性大腦突變的興趣正在升溫。時任美國國家心理健康研究所所長的湯瑪斯·因塞爾（Thomas Insel）提出，這類突變可能是許多精神疾病的基礎。大腦中的非遺傳性突變可以解釋神經系統疾病中一個長期存在的謎題：為什麼同卵雙胞胎通常不會有相同的精神診斷（例如，如果雙胞胎中的一個患上精神分裂症，另一個只有大約50%的幾率患上精神分裂症）。

聖地牙哥Lennox-Gastaut綜合征基金會的科學主任、神經學家邁克·麥康奈爾（Mike McConnell）說，嵌合現象提供了“一個非常令人信服的答案”。該基金會是一家支援家庭和研究一種嚴重癲癇的非營利組織。

從2010年代初開始，麥康奈爾、沃爾什、洛達托等人開始對死者大腦中的大大小小的突變進行分類。他們統計了單個基因、多個基因或整個染色體的缺失和重複；他們發現整個染色體片段移動到基因組的新位置。最終，沃爾什、洛達托和同事們在50歲左右的人的每個神經細胞的遺傳密碼中發現了1000個或更多的單字母突變。沃爾什回憶說，最後一個發現“對我們來說似乎完全不可能”。“我們懷疑自己。”

面對如此驚人的結果，研究人員進行了進一步調查。他們觀察了15名在4個月到82歲之間死亡的人的159個神經元。他們報告說，突變的數量隨著年齡的增長而增加，這表明錯誤隨著時間的推移而積累，就像身體的其他部位一樣。“大腦是一幅馬賽克，意義深遠，”洛達托說。

為了進一步探索這種嵌合現象，美國國家精神衛生研究所在2015年至2019年資助了一系列專案，研究樣本中的腦組織嵌合現象，這些樣本主要是在死後收集的，並存放在組織庫中，來自1000多名神經典型或患有圖雷特綜合征和自閉症譜系障礙等疾病的人。

單字母突變是最常見的，該專案的聯合領導麥康奈爾說。研究人員積累了超過400TB的DNA序列和其他數據，並建立了分析工具，為建立下一輪大腦嵌合研究創造了一個強大的平臺。從這項工作和其他研究中，科學家們已經將大腦鑲嵌現象與神經系統疾病聯繫起來，包括自閉症、癲癇和精神分裂症。

在洛達托的實驗室里，研究生Cesar Bautista Sotelo和Sushmita Nayak正在研究積累的突變是如何導致肌萎縮性側索硬化症的，這是一種癱瘓的疾病，也被稱為Lou Gehrig病。遺傳學家只能在大約10%的非遺傳性病例中識別出已知的突變。但是關於嵌合現象的新數據表明，更多的人可能在他們的大腦或脊髓中有ALS基因突變，即使他們在身體的其他部位沒有。

這很重要，因為科學家們正在研究針對40多個基因中的一些的治療方法，這些基因一旦發生突變，就會導致ALS。2023年，美國食品和藥物管理局批准了首個此類治療方法，該方法可以關閉一種常見的突變ALS基因。對於有資格接受這種治療的患者，他們需要知道自己的突變。

因此，Nayak說：“我們強烈主張改變目前診斷ALS的做法。”除了檢查血液樣本中的DNA外，還可以檢查唾液、頭髮或皮膚等其他組織，以防在細胞發育過程中出現ALS突變，這些細胞不會產生血液，但會產生身體的其他組織。

我們如何變老的線索

目前，人體嵌合體對健康的影響大多過於模糊，無法採取行動，尤其是在血液克隆等沒有相關治療方法的情況下。“我們並不認為人們應該為此擔心，”賈斯瓦爾說。“在這個時間點上，沒有理由對健康的人進行測試。”

但許多科學家確實認為，這些發現為一個長期存在的理論提供了證據：人一生中發生的突變會導致我們稱之為衰老的不可避免的狀況。

馬丁科瑞納及其同事在2022年的一項研究中測試了該理論的一個要素。他們推斷，如果突變的積累導致了衰老，那麼像老鼠這樣的短命動物應該更快地積累突變，而像人這樣的長壽物種應該更慢地積累突變，這可能是由於更好的修復機制。

為了研究這個想法，研究人員開始了為期五年的長途跋涉，研究了8個人和一群動物的結腸隱窩樣本：19只實驗室小鼠和大鼠；貓、狗、牛、兔等家畜15種；還有14種外來生物，包括老虎、狐猴、一種海豚和四隻裸鼴鼠，裸鼴鼠以其30多年的超大壽命而聞名。正如預測的那樣，物種的壽命越長，其突變的積累就越慢。

馬丁科瑞納說：“這並不能證明體細胞突變會導致衰老，但與它們至少在某些方面發揮作用的可能性是一致的。”這裡有兩個因素在起作用：積累突變導致壽命縮短，但壽命縮短使得突變保護不那麼重要，因此短命物種在DNA修復上的投入較少。

突變可能導致衰老的想法是誘人的，因為它表明，戰勝它們將是一個年輕的基因源泉。包蒂斯塔·索特洛說：“如果明天我能找到一種方法來阻止這些突變的積累，我想我將成為億萬富翁。”目前，至少有一家生物技術初創公司 —— 紐約市的物質生物公司（Matter Bio） —— 已經籌集了資金，目的是修復人類基因組。（這樣的計劃是否在大範圍的細胞中可行是另一回事：“我不認為你能擺脫突變。”）

身體突變的故事遠未結束。“從我們目前的發現來看，旅程才剛剛開始，”馬丁科瑞納說。“我預計未來幾年會有很多驚喜。”