硒（Se）是一種對人體至關重要的微量元素，儘管其在體內含量很低，但在腫瘤的預防與治療方面發揮著重要作用。它主要通過轉化為硒蛋白來發揮生物學效應，目前已知的硒蛋白有 25 種。

然而，硒在體內如何精準調控這些硒蛋白及其功能，一直是全球研究硒領域科學家們關注的核心問題。這不僅是研究硒作用本質的出發點，也是推動研究進展的重要動力。

近年來，國內外很多課題組都在開展硒的創新藥物相關研究，包括小分子、大分子和納米體系等。暨南大學陳填烽教授團隊發現，零價態的納米硒在藥物設計中展現出高效、低毒的優勢，這使得它在臨床應用展現出巨大的潛力。

然而，要將納米硒應用於臨床治療，就必須解決其工業化大規模生產、化學結構和作用機制的問題。在近期的一項研究中，該課題組重點關注到硒在抑制腫瘤的同時，可促進正常細胞增殖的化學本質原因。

該研究揭示了納米硒的結構特徵，並發現硒在腫瘤與正常細胞間選擇性代謝過程，為納米硒未來的臨床應用提供了重要依據。

這一發現不僅有助於理解納米硒的生物學機制，為從事納米藥物和硒相關研究的科學家們提供了參考，還為基於腫瘤微環境和代謝差異的藥物開發提供了新思路。

近日，相關論文以《細胞內氧化還原環境決定硒納米簇對癌細胞和正常細胞的選擇性》（Intracellular Redox Environment Determines Cancer-normal Cell Selectivity of Selenium Nanoclusters）為題發表在 Angewandte Chemie International Edition[1]。

暨南大學熊祖雙博士和賀利貞研究員是共同第一作者，陳填烽教授擔任通訊作者。

圖丨相關論文（來源：Angewandte Chemie International Edition）

納米硒作為一種典型的無定形態硒，其化學結構尚不明確。因此，該團隊首先探究了納米硒的化學組成，在反應過程監控和化學結構分析基礎上，研究了納米硒的結構，並證明瞭硒環、硒鏈和含硒氨基酸是納米硒的主要成分。

“我們的研究通過充分的數據，對納米硒的製備過程和化學結構進行了深入解析，填補了領域的長期以來的空白。”熊祖雙說。

那麼，這些組分是如何形成整體組成納米硒顆粒的呢？

為解釋該問題，他們進一步通過同步輻射和理論計算進行分析，發現硒鏈、環上鄰位或間位硒原子可以和含硒氨基酸上硫原子，通過硒-硫鍵形成穩定的 5 或 6 元雜化結構，從而組裝成納米硒。

硒納米簇的獨特之處在於其組成成分的穩定性差異：含硒氨基酸最不穩定，硒鏈次之，硒環則最穩定。在生理環境下，硒簇中的含硒氨基酸會最快發生反應，隨後是硒鏈，最後是硒環，從而實現了逐級釋放。

陳填烽解釋說道：“相較於傳統硒材料，這樣的性質使得硒簇的代謝轉化速度更快，同時具有緩釋效果，因而腫瘤抑制效果更強。”

圖丨硒納米簇的合成及結構表徵（來源：Angewandte Chemie International Edition）

該研究共經歷兩年，其中對於硒簇合成化學過程監控經歷了較長時間探索，主要原因在於半胱氨酸還原亞硒酸鈉的反應迅速，僅在數秒內即可完成，且形成的中間產物十分不穩定。

研究人員在分析過程中，首先對溶液進行除氧，然後降低反應溫度和濃度，並使用 Schlenk 線和手套箱等設備，進而解決了上述問題。

另外一個關鍵難題是探索硒簇腫瘤生長抑制機制，其主要問題在於：硒為什麼對腫瘤細胞具有抑製作用，而在正常細胞中發揮生長促進作用？

通過查閱文獻研究人員發現，腫瘤細胞氧化還原水準與正常細胞差異較大，而硒元素的氧化還原電位較低，容易受到細胞氧化還原環境的影響。因此他們推測：硒在腫瘤與正常細胞中經歷了不同的代謝過程，從而決定了它的生物活性。

圖丨陳填烽教授課題組（來源：陳填烽）

研究團隊此前在納米硒的工業化製備方面的大量工作，為硒簇的穩定規模化生產奠定了良好基礎。同時，他們也在積極推進納米硒藥物的臨床轉化。

納米硒的臨床應用場景非常廣泛，尤其是在缺硒地區常見的慢性疾病，如腫瘤、心血管疾病和脊椎疾病的治療方面。

在腫瘤治療領域，納米硒因其獨特的結構有望增強放射治療的效果，為免疫治療提供有力支援，並在腫瘤化療中表現出顯著的協同作用。

熊祖雙指出，研究結果顯示，納米硒不僅能顯著改善患者的治療效果，還能通過追蹤體內免疫細胞的變化，展示出免疫細胞數量上升和功能增強的理想效果。

需要瞭解的是，即使是同一種元素，其結構的差異也可能影響其對不同疾病的治療效果。因此，該課題組目前的重點是推進硒納米葯針對更廣泛的適應症和更多人群的臨床試驗。

“我們正在與十幾家三甲醫院開展臨床試驗，以探究硒納米藥物在肺癌、乳腺癌、肝癌、食管癌、頭頸部腫瘤、膿毒症和口膜炎治療方面的作用。”陳填烽表示。

據介紹，相關臨床實驗已取得初步成果，其中一項關於肺癌治療的小樣本臨床實驗結果正在返修階段。此外，研究人員還將進一步深入探索納米硒的生物化學反應和細胞信號傳導過程。

參考資料：

1.Z. Xiong, L. He, F. Pi, Y. Yu, Z. Xiao, T. Chen.Intracellular Redox Environment Determines Cancer-normal Cell Selectivity of Selenium Nanoclusters. Angewandte Chemie International Edition. 2024, e202416006. DOI:10.1002/anie.202416006

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