Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, pelaburan dan pembiayaan farmaseutikal domestik telah jatuh ke dalam "ALS", tetapi penyelidikan dan pembangunan ubat ALS (amyotrophic lateral sclerosis, ALS) mencair.
3月末，神濟昌華宣佈SNUG01——全球首款以TRIM72為靶點的基因治療藥物在美國獲批臨床試驗，這是去年至今，第4款在海外有臨床進展的國產漸凍症藥物。
Di antara lebih daripada 10 penyakit jarang yang telah ditemui di dunia, ALS bukanlah yang paling jarang, tetapi mengira saintis British Stephen Hawking dan usahawan Cina Cai Lei, ia mungkin mempunyai pesakit bintang terbanyak. Sebelum ini, seorang ahli sains saraf kanan memuji Cai Lei, mengatakan bahawa dia "mendorong proses penyelidikan dan pembangunan ubat ALS selama sekurang-kurangnya 0 tahun".
Antaranya, Shenji Changhua adalah syarikat farmaseutikal yang terus berkembang di bawah kesaksian Cai Lei. Seorang ahli jawatankuasa penasihat saintifik "selebriti", ubat gen dengan sasaran pertama dunia, kedengaran sangat memberi inspirasi, tetapi Peng Lin, Ketua Pegawai Eksekutif Shenji Changhua, memberitahu wartawan "Berita Ekonomi Harian" bahawa ini bukan cerita yang boleh dicapai dalam sekelip mata.
Peng Lin, Ketua Pegawai Eksekutif Shenji Changhua Sumber imej: disediakan oleh orang yang ditemu bual
Sejak penemuan terawal ALS, terdapat penemuan yang agak terhad oleh pakar perubatan di seluruh dunia dalam 200 tahun yang lalu.
Dalam 4 tahun, seorang budak lelaki dengan kelemahan otot menjadi pesakit ALS pertama yang direkodkan dalam sejarah manusia, dan selepas itu, ia mengambil masa 0 tahun untuk saintis menamakannya secara rasmi "sklerosis lateral amyotrophic", dan ia mengambil masa lebih daripada 0 tahun untuk industri membangunkan ubat pertama. Sehingga kini, sebanyak 0 ubat ALS telah diluluskan di dunia, tetapi mereka hanya boleh melambatkan perkembangan penyakit pada tahap yang terhad dan tidak dapat menyembuhkan pesakit.
Sumber imej: Lukisan wartawan berdasarkan maklumat awam
Mengapa ALS begitu sukar? Peng Lin percaya bahawa ini berkaitan dengan patogenesis ALS. Sebagai salah satu penyakit neuron motor yang paling biasa pada orang dewasa, pesakit ALS biasanya mengalami kelemahan dan atrofi otot, dengan punca asasnya ialah degenerasi progresif dan kematian neuron motor atas dan bawah yang terletak di korteks serebrum dan saraf tunjang.
Dalam istilah orang awam, otak pesakit adalah seperti pusat arahan, sentiasa mengeluarkan arahan, tetapi "lebuh raya" saraf tunjang telah menjadi berlubang kerana degenerasi neuron, dan neuron tidak lagi dapat menyampaikan arahan dan beberapa nutrien khas dengan lancar kepada "pekerja" otot, jadi otot tidak dapat menerima arahan biasa dan tidak boleh berfungsi secara normal, dan akhirnya secara beransur-ansur atrofi.
Peng Lin memberitahu wartawan bahawa untuk mengubah keadaan ini, ubat mesti dihantar ke sistem saraf pusat. Walau bagaimanapun, penghalang darah-otak adalah penghalang pelindung penting sistem saraf pusat (CNS), dan kebanyakan ubat tidak boleh melaluinya dengan cekap. Oleh itu, ubat ALS yang ingin melindungi neuron atau sel lain dalam otak atau saraf tunjang perlu mencari sasaran sebenar punca, mencari kenderaan penghantaran yang boleh melintasi penghalang darah-otak dengan cekap, dan membina model penyakit haiwan yang sesuai untuk eksperimen.
"Ini adalah tiga gunung penyelidikan dan pembangunan ubat ALS, dan mereka juga telah menyeksa Profesor Jia untuk masa yang lama." Profesor Jia yang disebut oleh Peng Lin ialah Jia Yichang, pengasas dan pengerusi jawatankuasa saintifik Shenji Changhua, dan identitinya yang lain ialah profesor tetap di Sekolah Perubatan Universiti Tsinghua dan naib presiden semasa Sekolah Sains Perubatan Asas Universiti Tsinghua.
Pada 2013, Jia Yichang masih menjadi profesor bersekutu di Sekolah Perubatan Universiti Tsinghua, dan bergelut dengan satu set eksperimen. Pada masa itu, kumpulan penyelidik menubuhkan model penyakit tikus knock-in gen ALS dengan mutasi FUS (gen sarkoma gabungan). Dianggarkan bahawa tikus sepatutnya mula menunjukkan gejala yang serupa dengan pesakit ALS dalam masa kira-kira setengah tahun, namun, selepas satu setengah tahun, tikus ini masih hidup dan terganggu dan tidak menunjukkan gejala penyakit yang jelas.
隨後，課題組分別在果蠅、巴馬豬上進行了類似的實驗，為何果蠅和巴馬豬發病了而小鼠沒有？為了回答這個問題，課題組歷經10年，最終發現小鼠脊髓中的運動神經元內存在一個名為TRIM72的基因，其高表達有效阻止了小鼠發病，去除該基因的高表達后，小鼠最終出現了漸凍症的疾病癥狀。
Jika difikirkan semula, kajian ini menyelesaikan dua masalah utama "model haiwan" dan "sasaran", dan peningkatan kematangan sistem penghantaran gen AAV (vektor virus berkaitan adeno) secara langsung menyumbang kepada penubuhan Shenji Changhua 01 dan pengoptimuman dan pembangunan SNUG0 seterusnya.
Sumber imej: Ihsan orang yang ditemu bual
從原理看，SNUG01是以重組腺相關病毒9型(rAAV9)為載體，通過鞘內注射（IT）的方式，將人源TRIM72基因靶向遞送至神經元，最終減緩漸凍症患者神經元的損害。今年3月，神濟昌華啟動了SNUG01的第二次IIT（研發者發起的臨床研究），探索不同劑量下鞘內注射SNUG01治療漸凍症患者的安全性、耐受性及初步療效。
Suntikan intrathecal adalah untuk menggunakan jarum tusukan lumbar sehingga 10 cm panjang, dari pinggang pesakit ke saluran tulang belakang untuk suntikan dadah, sebelum memulakan percubaan klinikal, sebilangan besar eksperimen pengesahan perlu dilakukan pada haiwan, penyelidik perlu menjalankan suntikan intrathecal pada tikus dengan panjang badan beberapa sentimeter, kesukaran meningkat dengan mendadak.
"Apabila menyuntik tikus, tangan menggeletar dan ia mungkin bocor ke dalam kulit atau darah, sehingga pengedaran ubat dalam organ yang berbeza akan berbeza, dan kesan yang diingini tidak akan dicapai. Untuk memastikan kebolehpercayaan eksperimen, kami juga menambah pengesanan kadar kejayaan suntikan intratekal dalam proses pembidaan CRO (Organisasi Penyelidikan Kontrak), sebagai salah satu penunjuk penting bidaan yang menang, dan hasilnya menunjukkan bahawa hanya beberapa juruteknik yang sangat berpengalaman akan mempunyai kadar kejayaan yang tinggi. ”
Peng Lin memberitahu pemberita bahawa adalah perkara biasa untuk mengamanahkan CRO untuk menjalankan eksperimen haiwan dalam proses pembangunan ubat baru, tetapi disebabkan oleh bilangan pesakit penyakit jarang yang kecil, sistem eksperimen yang relevan tidak sempurna, malah CRO yang berpengalaman penuh dengan cabaran dalam mengambil pesanan untuk ubat penyakit jarang berlaku. Mengambil ALS sebagai contoh, pada masa ini hanya terdapat segelintir CRO dengan model haiwan yang berkaitan di dunia, dan hanya Makmal Jackson di Amerika Syarikat boleh menyediakan lebih daripada 120 model tetikus untuk penyelidikan ALS. Di samping itu, syarikat farmaseutikal yang berbeza mempunyai kaedah yang berbeza untuk menjalankan penyelidikan dadah, dan beberapa kaedah ini mungkin benar-benar baru kepada CRO, dan mereka perlu diamalkan untuk satu tempoh masa terlebih dahulu untuk memastikan ketepatan dan kebolehpercayaan keputusan.
Bagi perusahaan, ini adalah pedang bermata dua, di satu pihak, ambang teknikal penyelidikan dan pembangunan dadah yang tinggi menyukarkan pesaing yang ingin mengejar atau meniru; Tetapi sebaliknya, syarikat farmaseutikal yang berada di hadapan hanya boleh meneroka sendiri, dan kadang-kadang mereka perlu membayar beberapa "tuisyen" percubaan dan kesilapan. Tetapi masalahnya ialah syarikat permulaan yang memilih trek ubat penyakit jarang berlaku semuanya "kanak-kanak miskin" dan mesti membelanjakan separuh sen.
Menurut Peng Lin, dari 01 hingga 0 tahun, syarikat itu telah berturut-turut menerima pelaburan dari 0 institusi pelaburan, dengan jumlah pembiayaan kumulatif lebih daripada 0 bilion yuan. Pada masa ini, dengan bantuan dana ini, syarikat itu telah menyelesaikan transformasi hasil penyelidikan saintifik SNUG0, IIT dan IND (aplikasi percubaan klinikal) di China dan Amerika Syarikat, dan syarikat itu telah merancang untuk melancarkan pusingan pembiayaan baharu tahun ini.
Peng Lin memperkenalkan saluran pembangunan ubat ALS Sumber imej: Ihsan orang yang ditemu bual
在漸凍症領域，2024年是國內藥企突破最多的一年，除了神濟昌華的SNUG01，還有三款國產漸凍症藥物引發關注，分別是中美瑞康的FUS基因靶向小干擾RNA（siRNA）療法RAG-21、上海澳宗生物的TTYP01（依達拉奉片）、士澤生物的iPSC衍生細胞藥物。其中，TTYP01是劑型創新藥物，iPSC衍生細胞藥物和RAG-21分別為細胞療法和小核酸藥物。
Dari perspektif masa, penemuan R&D ubat ALS ketiga-tiga syarikat semuanya berlaku 20 tahun selepas Cai Lei didiagnosis menghidap ALS, dan ramai orang percaya bahawa Cai Lei mempromosikan pembangunan industri sendiri. Tetapi perincian yang mudah diabaikan adalah bahawa dalam 0 tahun, Cai Lei pernah melawat eksekutif dan usahawan institusi pelaburan yang dapat dihubunginya, dengan harapan dapat menyelesaikan matlamat kecil "membiayai 0 bilion yuan" dan "mempromosikan 0 saluran paip ubat", tetapi pada akhirnya hampir tidak membuahkan hasil.
Peng Lin mempunyai pemahamannya sendiri tentang perkara ini. Beliau percaya bahawa perbuatan dan usaha peribadi Cai Lei akan membuatkan komuniti pelaburan memberi lebih perhatian kepada bidang ALS, tetapi pelabur yang matang tidak akan mengubah logik pelaburannya kerana ini. Melalui hubungan dengan institusi pelaburan, beliau mendapati bahawa pelabur secara amnya memberi perhatian kepada tiga perkara, antaranya mekanisme dan kesan ubat berada di kedudukan pertama, diikuti oleh keupayaan transformasi pasukan dan prospek pengkomersialan, secara terus terang, "teknologi harus kukuh, produk harus menjanjikan, dan pelaksanaan pasukan harus tinggi dan menjimatkan wang".
Malah, dalam dua tahun kebelakangan ini mengetatkan pembiayaan farmaseutikal, keyakinan institusi pelaburan juga telah berkurangan. Peng Lin berkata terus terang bahawa dalam jangka pendek atau sederhana, sukar bagi syarikat yang membangunkan ubat ALS yang diwakili oleh Shenji Changhua untuk menjana pendapatan komersial, jadi pada masa ini, syarikat farmaseutikal domestik cenderung pergi ke luar negara, satu adalah untuk memastikan operasi normal aliran tunai korporat melalui bentuk kerjasama kebenaran, dan satu lagi adalah untuk mendapatkan kelulusan klinikal FDA (Pentadbiran Makanan dan Dadah), yang boleh menjadikan institusi pelaburan lebih yakin dan menambah mata kepada pembiayaan.
Di satu pihak, untuk menggalakkan penyelidikan dan pembangunan ubat penyakit jarang berlaku, Amerika Syarikat telah memperkenalkan satu siri dasar insentif klinikal, dan selepas memperoleh kelayakan ubat yatim piatu, perusahaan juga boleh menikmati kredit cukai sebanyak 25% daripada kos percubaan klinikal, yang bukan tarikan kecil untuk perusahaan penyelidikan dan pembangunan ubat ALS; Sebaliknya, terdapat lebih banyak PI (penyiasat utama) yang memberi tumpuan kepada pembangunan ubat penyakit jarang berlaku, pada asasnya daripada institusi akademik terkemuka seperti Universiti Harvard, Universiti Stanford, dan NIH (Institut Kesihatan Kebangsaan), yang terbuka kepada ubat global.
Di samping itu, sistem insurans komersial di Amerika Syarikat lebih maju, dan harga ubat atau terapi inovatif lebih tinggi, yang boleh memberikan sokongan yang kuat untuk pemasaran ubat ALS.
例如，在美國，除了已過專利保護期的利魯唑，其餘三款藥物的定價均較高，其中依達拉奉的定價是16萬美元/年（合人民幣約115萬元/年），Albrioza的價格為15.8萬美元/年（合人民幣約114萬元/年），Tofersen的價格則約為19萬美元/年（合人民幣約136萬元/年）。
"Malah, kami juga berharap dapat menyeru pendekatan yang lebih mesra terhadap penetapan harga dan pembayaran rawatan inovatif pada masa hadapan." Peng Lin memberitahu wartawan bahawa dia merasakan bahawa suasana menghormati inovasi asli di China dan membiarkan inovasi asli mendapat pulangan yang sepatutnya telah menjadi lebih baik dan lebih baik, dan dia penuh keyakinan pada masa hadapan.
根據生物醫藥研發的“三10理論”，一款創新葯的研發需要10億美元投入、10年研發週期和1/10的成功概率。擁有雄厚資金的生物製藥企業似乎更應是漸凍症藥物的主力，但據《每日經濟新聞》記者梳理，無論在國外還是國內，研發漸凍症藥物的藥企多為初創企業。
Setiap wartawan membuat peta berdasarkan maklumat awam
Pada pandangan Peng Lin, ini adalah pembahagian kerja antara Biotech (syarikat bioteknologi) dan BioPharma (syarikat biofarmaseutikal): Di peringkat antarabangsa, syarikat farmaseutikal besar seperti Pfizer dan Merck mempunyai kelebihan mempunyai sistem yang matang. Sebaik sahaja sasaran telah dikenal pasti, profesional dalam fungsi yang berbeza bertindak seperti "jurutera" untuk memajukan ujian praklinikal dan klinikal langkah demi langkah, dan keseluruhan proses sangat matang dan stabil. Walau bagaimanapun, kelemahan model ini ialah sukar untuk merangkumi setiap segmen. Syarikat bioteknologi, sebaliknya, lebih tertumpu pada teknologi atau bidang penyakit tertentu, dan sebaik sahaja data percubaan berfungsi dengan baik, ia mungkin diperoleh oleh syarikat farmaseutikal besar. Pembahagian kerja ini membentuk ekosistem bioperubatan yang lengkap.
"Ini kerana kejayaan sebenar ubat ALS masih bergantung kepada penyelidikan saintifik asas." Menurut pemerhatian Peng Lin, sekurang-kurangnya seorang saintis dari universiti atau institut penyelidikan terkemuka dalam pasukan syarikat farmaseutikal permulaan domestik mempunyai latar belakang penyelidikan saintifik yang berkaitan, dan setelah mencapai hasil dalam penyelidikan asas, mereka memulakan perniagaan atau melompat ke syarikat farmaseutikal untuk mula mengembangkan ubat dengan pengetahuan profesional, sementara banyak syarikat farmaseutikal besar yang telah ditubuhkan untuk masa yang lebih lama mungkin tidak mempunyai keadaan sedemikian.
Walau bagaimanapun, Peng Lin percaya bahawa di China, ekosistem ini belum matang sepenuhnya, terutamanya disebabkan oleh fakta bahawa kebanyakan syarikat farmaseutikal dan syarikat bioteknologi mempunyai lebih banyak rentas perniagaan daripada pembahagian buruh, dan syarikat farmaseutikal besar cenderung mempunyai susun atur saluran paip yang komprehensif dan terlibat dalam banyak bidang penyakit, manakala syarikat bioteknologi juga lebih cenderung untuk berkembang secara bebas, dan budaya M&A tidak cukup maju. Sebagai pengasas bersama bioteknologi, Peng Lin berharap syarikat farmaseutikal besar China boleh bekerjasama lebih banyak dengan syarikat bioteknologi.
另外，商業化也是大型藥企決定是否入局漸凍症的重要因素。數據顯示，全球漸凍症患者數量在2015年約為22.28萬例，預計到2040年將增加到37.67萬例，增長69%。但是就全球癌症患者數量，從商業角度考量市場空間更為廣闊。
Peng Lin percaya bahawa masih sukar untuk meramalkan berapa lama barisan pertempuran untuk mengatasi ALS, tetapi dia percaya bahawa dalam 20 ~ 0 tahun akan datang, penyelidikan dan pembangunan ubat akan berpeluang untuk "menukar masa dengan ruang", sehingga ALS secara beransur-ansur akan berubah dari penyakit yang dijatuhi hukuman mati ketika didiagnosis menjadi penyakit kronik yang dapat ditangguhkan oleh ubat-ubatan, sama seperti beberapa tumor.
Harian Perniagaan Kebangsaan