최근 몇 년 동안 국내 제약 투자 및 자금 조달은 "ALS"로 전락했지만 ALS (근위축성 측삭 경화증, ALS)의 약물 연구 개발은 해빙되고 있습니다.
지난 14월 말, 선지창화는 세계 최초로 TRIM0를 타겟으로 하는 유전자치료제 SNUG0가 미국에서 임상시험 승인을 받았다고 발표했는데, 이는 지난해부터 해외에서 임상이 진행되고 있는 국내 루게릭병 치료제 0번째다.
세계에서 발견된 10개 이상의 희귀질환 중 ALS는 가장 희귀한 질환은 아니지만 영국 과학자 스티븐 호킹(Stephen Hawking)과 중국 기업가 카이 레이(Cai Lei)를 꼽으면 가장 많은 스타 환자가 있을 수 있습니다. 앞서 한 선임 신경과학자는 Cai Lei에 대해 "ALS 치료제 연구 및 개발 과정을 최소 0년 동안 추진했다"고 높이 평가했습니다.
그 중 Shenji Changhua는 Cai Lei의 증언 아래 계속 성장하는 제약 회사입니다. 세계 최초의 표적을 가진 유전자 치료제인 '셀러브리티' 과학 자문 위원회의 일원은 매우 고무적인 말이지만, 선지 창화(Shenji Changhua)의 CEO인 펑 린(Peng Lin)은 '데일리 이코노믹 뉴스(Daily Economic News)' 기자에게 이것은 하룻밤 사이에 이뤄질 수 있는 이야기가 아니라고 말했다.
펑 린(Peng Lin), Shenji Changhua CEO 이미지 출처: 인터뷰 대상자 제공
ALS가 처음 발견된 이래로 지난 200년 동안 전 세계 의료 전문가들에 의한 획기적인 발전은 상대적으로 제한적이었습니다.
4년 만에 근육 약화를 앓고 있던 소년이 인류 역사상 최초로 ALS로 기록된 사람이 되었고, 그 후 과학자들이 '근위축성 측삭 경화증'이라고 공식 명명하기까지 0년이 걸렸고, 업계에서 최초의 약물을 개발하는 데 0년 이상이 걸렸습니다. 현재까지 전 세계적으로 승인된 ALS 치료제는 총 0개에 달하지만, 이 약물은 제한적인 정도로만 ALS의 진행을 지연시킬 수 있을 뿐 환자를 치료할 수 없습니다.
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ALS가 어려운 이유는 무엇입니까? 펑린(Peng Lin)은 이것이 ALS의 발병 기전과 관련이 있다고 믿는다. 성인에서 가장 흔한 운동 뉴런 질환 중 하나인 ALS 환자는 일반적으로 근육 약화와 위축을 경험하며, 근본 원인은 대뇌 피질과 척수에 위치한 상부 및 하부 운동 뉴런의 점진적인 퇴행과 사멸입니다.
평신도의 관점에서 환자의 뇌는 끊임없이 지시를 내리는 명령 센터와 같지만 뉴런의 퇴화로 인해 척수의 "고속도로"가 움푹 패여 졌고 뉴런은 더 이상 근육의 "일꾼"에게 명령과 일부 특수 영양소를 원활하게 전달할 수 없으므로 근육은 정상적인 지시를 받을 수 없고 정상적으로 작동할 수 없으며 결국 점차 위축됩니다.
펑린은 기자들에게 이 상황을 바꾸기 위해서는 약물이 중추신경계로 전달되어야 한다고 말했다. 그러나 혈액뇌장벽은 중추신경계(CNS)의 중요한 보호장벽이며, 대부분의 약물은 이 장벽을 효율적으로 통과할 수 없습니다. 따라서 뇌나 척수의 뉴런이나 다른 세포를 보호하고자 하는 ALS 치료제는 실제 원인의 표적을 찾고, 혈액뇌장벽을 효율적으로 관통할 수 있는 전달 매개체를 찾고, 실험에 적합한 동물질병 모델을 구축해야 합니다.
"이 세 가지가 ALS 치료제 연구 개발의 세 가지 산이며, 이는 또한 오랫동안 Jia 교수를 괴롭혀 왔습니다." 펑린이 언급한 지아 교수는 선지창화(神名華)의 창립자이자 과학위원회 위원장인 지아 이창(Jia Yichang)이고, 또 다른 신원은 칭화대학교 의과대학 종신교수이자 현재 칭화대학교 기초의학대학 부학장이다.
2013년, 지아 이창(Jia Yichang)은 여전히 칭화대학교 의과대학 부교수로 재직 중이었고, 일련의 실험으로 고군분투하고 있었다. 당시 연구팀은 FUS(융합육종 유전자) 돌연변이가 있는 ALS 유전자 넉인 마우스의 질병 모델을 확립했다. 이 쥐는 약 반년 안에 ALS 환자와 유사한 증상을 보이기 시작했을 것으로 추정되지만, 1년 반이 지난 후에도 이 쥐는 여전히 살아 있고 괴롭고 질병의 뚜렷한 증상을 보이지 않습니다.
隨後，課題組分別在果蠅、巴馬豬上進行了類似的實驗，為何果蠅和巴馬豬發病了而小鼠沒有？為了回答這個問題，課題組歷經10年，最終發現小鼠脊髓中的運動神經元內存在一個名為TRIM72的基因，其高表達有效阻止了小鼠發病，去除該基因的高表達后，小鼠最終出現了漸凍症的疾病癥狀。
돌이켜 보면, 이 연구는 '동물모델'과 '타겟'이라는 두 가지 주요 문제점을 해결했으며, AAV(adeno-associated virus vector) 유전자 전달 시스템의 성숙도가 높아짐에 따라 Shenji Changhua 01호의 확립과 SNUG0의 최적화 및 개발에 직접적으로 기여했습니다.
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원칙적으로 SNUG01는 재조합 아데노관련바이러스 0형(rAAV0)을 매개체로 하며, human TRIM0 유전자를 척수강내 주사(intrathecal injection, IT)에 의해 표적화되어 신경세포에 전달됨으로써 궁극적으로 ALS 환자의 신경세포 손상을 늦춥니다. 올해 10월, Shenji Changhua는 ALS 환자 치료에서 다양한 용량의 SNUG0 척수강내 주사의 안전성, 내약성 및 예비 효능을 조사하기 위해 SNUG0의 두 번째 IIT(개발자 주도 임상 연구)를 시작했습니다.
척수강내 주사는 약물 주사를 위해 환자의 허리에서 척추관으로 최대 10cm 길이의 요추 천자 바늘을 사용하는 것이며, 임상 시험을 시작하기 전에 동물에서 많은 검증 실험을 수행해야하며, 연구원은 몸 길이가 수 센티미터 인 마우스에서 척추 내 주사를 수행해야하며, 어려움이 급격히 증가합니다.
"쥐를 주사 할 때 손이 떨리고 피부나 혈액으로 누출 될 수 있으므로 다른 장기에서 약물의 분포가 다르고 원하는 효과를 얻지 못할 수 있습니다. 실험의 신뢰성을 보장하기 위해 CRO(Contract Research Organization) 입찰 프로세스에 척추내 주입 성공률을 낙찰의 중요한 지표 중 하나로 추가하기도 했는데, 경험이 풍부한 기술자가 소수에 불과한 성공률이 높은 것으로 나타났습니다. ”
펑린(Peng Lin)은 기자회견에서 신약 개발 과정에서 동물실험을 CRO에게 맡기는 것이 일반적이지만, 희귀질환 환자 수가 적어 관련 실험 체계가 완벽하지 않고, 경험 많은 CRO조차도 희귀질환 치료제 주문을 받는 데 어려움이 많다고 말했다. ALS를 예로 들면, 현재 전 세계적으로 관련 동물 모델을 보유한 CRO는 소수에 불과하며, 미국의 잭슨 연구소(Jackson Laboratory)만이 ALS 연구를 위해 120개 이상의 마우스 모델을 제공할 수 있습니다. 또한 제약 회사마다 약물 연구를 수행하는 방법이 다르며 이러한 방법 중 일부는 CRO에 완전히 새로운 것일 수 있으며 결과의 정확성과 신뢰성을 보장하기 위해 사전에 일정 기간 동안 연습해야 합니다.
기업의 경우 이것은 양날의 검이며, 한편으로는 약물 연구 및 개발의 높은 기술 문턱으로 인해 따라잡거나 모방하려는 경쟁업체가 어려워합니다. 그러나 다른 한편으로는, 앞서 나가는 제약 회사들은 그들 스스로만 탐구할 수 있고, 때로는 시행착오의 "수업료"를 지불해야 합니다. 그러나 문제는 희귀질환 치료제 트랙을 선택하는 스타트업이 모두 "가난한 아이들"이고 한 푼도 반으로 써야 한다는 것입니다.
據彭林透露，2022年至2024年，公司已先後獲得9家投資機構投資，累計融資金額超1億元。目前，公司藉助這些資金完成了SNUG01的科研成果轉化、IIT與中美IND（臨床試驗申請），公司已計劃在今年啟動新一輪融資。
펭린(Peng Lin)은 ALS 약물 개발 파이프라인을 소개하고 있다 이미지 출처: 인터뷰 대상자 제공
在漸凍症領域，2024年是國內藥企突破最多的一年，除了神濟昌華的SNUG01，還有三款國產漸凍症藥物引發關注，分別是中美瑞康的FUS基因靶向小干擾RNA（siRNA）療法RAG-21、上海澳宗生物的TTYP01（依達拉奉片）、士澤生物的iPSC衍生細胞藥物。其中，TTYP01是劑型創新藥物，iPSC衍生細胞藥物和RAG-21分別為細胞療法和小核酸藥物。
從時間看，三家公司漸凍症藥物的研發突破均發生在蔡磊確診漸凍症的2019年之後，很多人認為是蔡磊以一己之力推動了行業發展。但一個容易被忽視的細節是，2021年，蔡磊曾經把能接觸到的投資機構高管和企業家拜訪了一遍，希望能完成“融10億元”“推動20條藥物管線”的小目標，最終幾乎無功而返。
펑린은 이에 대해 나름대로의 이해를 가지고 있다. 그는 Cai Lei의 개인적인 행동과 노력으로 인해 투자 커뮤니티가 ALS 분야에 더 많은 관심을 갖게 될 것이라고 믿지만, 성숙한 투자자는 이것 때문에 자신의 투자 논리를 바꾸지 않을 것입니다. 그는 투자기관과의 접촉을 통해 투자자들이 일반적으로 약물 기전과 효과를 1순위로 꼽고, 그 다음으로 팀의 혁신 능력과 상업화 전망을 꼽는다는 사실을 알게 됐다.
실제로 지난 2년 동안 제약금융이 긴축되면서 투자기관의 신뢰도도 하락했다. 펑린은 솔직하게 말했다: 단기적이든 중기적이든 선지장화로 대표되는 기업이 상업적 수입을 창출하기 위해 ALS 치료제를 개발하기 어렵기 때문에 현재 국내 제약회사들이 해외로 진출하는 경향이 있는데, 하나는 허가 협력 형태를 통해 기업 현금 흐름의 정상적인 운영을 보장하는 것이고, 다른 하나는 FDA(식품의약국)의 임상 승인을 받는 것인데, 이는 투자 기관을 보다 자신감 있게 만들고 자금 조달에 포인트를 추가할 수 있다.
한편으로 미국은 희귀질환 치료제의 연구 개발을 장려하기 위해 일련의 임상 인센티브 정책을 도입했으며, 희귀 의약품 자격을 취득한 후 기업도 임상시험 비용의 25%에 대한 세금 공제를 받을 수 있으며, 이는 ALS 약물 연구 개발 기업에게 작은 매력이 아닙니다. 한편, 지역에는 희귀질환 치료제 개발에 주력하는 연구책임자(PI, Principal Investigators)가 많은데, 기본적으로 하버드 대학, 스탠포드 대학, NIH(미국 국립보건원)와 같은 일류 학술 기관에서 글로벌 약물에 개방되어 있습니다.
또한 미국의 상업 보험 시스템은 더 발전되어 있고 혁신적인 약물이나 치료법의 가격이 더 높아 ALS 약물의 마케팅에 강력한 지원을 제공할 수 있습니다.
例如，在美國，除了已過專利保護期的利魯唑，其餘三款藥物的定價均較高，其中依達拉奉的定價是16萬美元/年（合人民幣約115萬元/年），Albrioza的價格為15.8萬美元/年（合人民幣約114萬元/年），Tofersen的價格則約為19萬美元/年（合人民幣約136萬元/年）。
"사실, 우리는 또한 미래에 혁신적인 치료법의 가격 책정 및 지불에 대해 보다 우호적인 접근 방식을 요구하기를 희망합니다." 펑린(Peng Lin)은 기자회견에서 중국에서 독창적인 혁신을 존중하고 독창적인 혁신이 마땅히 받아야 할 수익을 얻도록 하는 분위기가 점점 더 좋아지고 있음을 느꼈다며 미래에 대한 자신감으로 가득 차 있다고 말했다.
생물의학 R&D의 "쓰리 10 이론"에 따르면, 혁신적인 신약의 R&D는 미화 0억 달러의 투자, 0년의 R&D 주기, 0/0의 성공 확률을 필요로 합니다. 자금이 풍부한 바이오 제약회사가 ALS 치료제의 주력인 것 같지만, '데일리 이코노믹 뉴스' 기자에 따르면 국내외를 막론하고 ALS 치료제를 개발하는 제약회사는 대부분 신생 기업이라고 한다.
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펑 린(Peng Lin)의 견해에 따르면, 이것은 생명공학(Biotech, 생명공학 회사)과 바이오파마(BioPharma, 바이오 제약 회사) 사이의 분업이다: 국제적으로 화이자(Pfizer)와 머크(Merck)와 같은 대형 제약회사들은 성숙한 시스템을 가지고 있다는 이점을 가지고 있다. 일단 표적이 확인되면, 다양한 직무의 전문가들이 전임상 및 임상시험을 단계적으로 진행하기 위해 "엔지니어"처럼 행동하며, 전체 프로세스는 매우 성숙하고 안정적입니다. 그러나 이 모델의 단점은 모든 세그먼트를 다루기 어렵다는 것입니다. 반면에 생명공학 회사는 특정 기술이나 질병 분야에 더 집중하고 있으며 임상시험 데이터가 잘 수행되면 대형 제약 회사에 인수될 수 있습니다. 이러한 분업은 완전한 생물의학 생태계를 구성합니다.
"ALS 치료제의 진정한 돌파구는 여전히 기초 과학 연구에 달려 있기 때문입니다." 펑린(Peng Lin)의 관찰에 따르면, 국내 신생 제약회사 팀 중 일류 대학이나 연구소의 과학자 중 최소 한 명은 관련 과학적 연구 배경을 가지고 있으며, 기초 연구에서 성과를 거둔 후 사업을 시작하거나 제약회사에 뛰어들어 전문 지식을 바탕으로 약물 개발을 시작하는 반면, 설립된 지 오랜 기간이 지난 많은 대형 제약회사는 이러한 조건을 갖추지 않았을 수 있다.
그러나 펑 린(Peng Lin)은 대부분의 제약회사와 생명공학 회사가 분업보다 횡단적 업무가 더 많고, 대형 제약회사들이 포괄적인 파이프라인 배치를 가지고 있고 많은 질병 분야에 관여하는 경향이 있는 반면, 생명공학 회사들은 독립적으로 개발하는 경향이 더 많고, M&A 문화가 충분히 발달하지 않았기 때문에 중국에서는 이러한 생태계가 아직 완전히 성숙하지 않았다고 믿는다. 생명공학 기업의 공동 창업자인 펑 린은 중국의 대형 제약회사들이 생명공학 회사들과 더 많이 협력할 수 있기를 희망한다.
另外，商業化也是大型藥企決定是否入局漸凍症的重要因素。數據顯示，全球漸凍症患者數量在2015年約為22.28萬例，預計到2040年將增加到37.67萬例，增長69%。但是就全球癌症患者數量，從商業角度考量市場空間更為廣闊。
펑린은 ALS를 극복하기 위한 전선이 얼마나 오래 갈지 예측하기는 아직 어렵다고 생각하지만, 향후 20~0년 안에 신약 연구 개발이 "시간과 공간을 교환"하는 기회를 갖게 될 것이라고 믿으며, 이를 통해 ALS는 진단을 받으면 사형 선고를 받는 질병에서 일부 종양처럼 약물로 지연될 수 있는 만성 질환으로 점차 변화할 것이라고 믿습니다.
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