Sebagai salah satu tumor malignan dengan insiden tinggi di seluruh dunia, patogenesis kanser gastrik sentiasa menjadi topik hangat dalam penyelidikan perubatan. Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, semakin banyak kajian telah menunjukkan bahawa jangkitan Helicobacter pylori berkait rapat dengan berlakunya kanser gastrik. Walau bagaimanapun, komuniti saintifik masih belum menjelaskan sepenuhnya persoalan bagaimana Helicobacter pylori menyebabkan kanser gastrik dan mengapa masih mungkin untuk menghidap kanser gastrik walaupun selepas pembasmian.

Untuk tujuan ini, pasukan penyelidik yang diketuai oleh Yang Shiming dan Xiao Yufeng dari Hospital Gabungan Kedua Universiti Perubatan Tentera komited untuk meneroka mekanisme kanser gastrik yang disebabkan oleh Helicobacter pylori, terutamanya hipotesis "langgar lari". Hipotesis ini menunjukkan bahawa selepas jangkitan H. pylori, walaupun ia kemudiannya dihapuskan, beberapa kerosakan yang disebabkannya kepada sel perumah atau beberapa perubahan yang ditimbulkannya semasa jangkitan mungkin berterusan, sekali gus terus memacu perkembangan kanser gastrik.

Proses penyelidikan dan penemuan

Pasukan penyelidik mula-mula memberi tumpuan kepada N6-methyladenosine (m0A), pengubahsuaian epigenetik penting mRNA yang mengawal kestabilan, terjemahan dan penyambungan mRNA, dan berkait rapat dengan kejadian dan perkembangan kanser. Melalui analisis sampel tisu kanser gastrik, para penyelidik mendapati bahawa tahap m0A mRNA dikurangkan dengan ketara dalam sampel kanser gastrik yang positif untuk faktor virulensi CagA, salah satu faktor karsinogenik yang paling penting dalam Helicobacter pylori. Pada masa yang sama, eksperimen jangkitan H. pylori juga menunjukkan bahawa tahap m0A juga dikurangkan dalam sel yang dijangkiti H. pylori yang menghasilkan CagA.

Kajian lanjut mendapati bahawa FTO (enzim yang mampu mengeluarkan m6A daripada mRNA) sangat dinyatakan dalam kanser gastrik positif CagA, dan ekspresi tinggi ini dikaitkan dengan prognosis yang buruk pada pesakit. Mekanisme khusus ialah CagA mengaktifkan laluan isyarat ERK, laluan isyarat intraselular penting yang terlibat dalam pengawalseliaan pertumbuhan sel, pembezaan, kelangsungan hidup, apoptosis dan proses biologi lain, yang seterusnya menggalakkan ekspresi FTO. FTO mengalih keluar pengubahsuaian m0A pada mRNA membawa kepada peningkatan ekspresi gen tertentu yang menggalakkan keupayaan penghijrahan dan pencerobohan sel kanser gastrik. Oleh itu, FTO memainkan peranan dalam menggalakkan perkembangan tumor dalam kanser gastrik positif CagA.

Untuk menguji mekanisme ini, pasukan penyelidik menjalankan beberapa eksperimen, termasuk eksperimen sel, analisis pangkalan data manusia dan eksperimen model tetikus. Mereka mendapati bahawa tahap ekspresi FTO adalah jauh lebih tinggi dalam tisu kanser gastrik positif CagA, dan terdapat korelasi antara tahap mRNA FTO dan ciri klinikopatologi utama seperti metastasis nodus limfa, metastasis jauh, dan peringkat tumor. Di samping itu, kajian mendapati bahawa kadar kelangsungan hidup pesakit dengan ekspresi FTO yang tinggi adalah lebih rendah, menunjukkan bahawa FTO mungkin menjadi sasaran yang berpotensi untuk rawatan kanser gastrik.

Kajian itu juga mendapati bahawa walaupun pembasmian H. pylori tidak dapat membalikkan tahap FTO dan HBEGF yang tinggi. Ini menunjukkan bahawa perubahan epigenetik yang disebabkan oleh jangkitan H. pylori adalah berterusan dan kesan karsinogenik mungkin berterusan walaupun H. pylori dihapuskan.

Selepas menjelaskan mekanisme tindakan di atas, pasukan penyelidik meneroka lebih lanjut strategi terapeutik yang berpotensi. Mereka menggabungkan asid meclofenamic, ubat anti-radang bukan steroid (NSAID) dan perencat FTO yang telah diluluskan oleh FDA AS, dengan antibiotik, dan hasilnya menunjukkan bahawa tahap m6A meningkat, ekspresi HBEGF (yang berkaitan dengan perkembangan tumor, pencerobohan dan metastasis, dan ekspresi HBEGF yang tinggi boleh menggalakkan pertumbuhan dan penyebaran sel kanser) telah dihalang, dan keupayaan penghijrahan dan pencerobohan sel kanser gastrik juga lemah. Ini menunjukkan bahawa asid meclofenamic dalam kombinasi dengan antibiotik boleh melawan kanser gastrik positif CagA, memberikan pesakit pilihan rawatan baharu.

Kajian ini menyediakan perspektif baru untuk memahami hubungan antara Helicobacter pylori dan kanser gastrik, dan juga memberikan idea baru untuk pencegahan dan rawatan kanser gastrik. Di samping itu, memandangkan kelaziman jangkitan Helicobacter pylori, mengoptimumkan strategi pencegahan, seperti saringan awal dan terapi pembasmian, juga penting secara praktikal untuk mengurangkan kejadian kanser gastrik.

Dengan pemahaman yang semakin mendalam tentang hubungan antara H. pylori dan kanser gastrik, kami berharap dapat membangunkan kaedah yang lebih berkesan untuk mencegah dan merawat penyakit maut ini pada masa hadapan. Penyelidikan oleh pasukan Yang Shiming/Xiao Yufeng sudah pasti merupakan langkah penting ke arah matlamat ini. Pada masa hadapan, kami berharap lebih banyak kajian dapat mendedahkan lagi mekanisme karsinogenik H. pylori dan menyediakan asas saintifik yang lebih kukuh untuk pencegahan dan rawatan kanser gastrik.