蛋白質是生命活動的分子機器，要正常運作，必須摺疊成精確的三維結構。這個過程有點像摺紙，但更複雜。絕大多數蛋白質按照“二態模型”摺疊，即要麼是完全展開的，要麼是正確摺疊的，中間狀態很少。但PGK卻違背了這個規律，顯然是“出錯”了。

25年前實驗發現，PGK蛋白的摺疊方式不符合經典“二態”模型，它的摺疊速度曲線是“拉伸指數”模式。但沒人知道為什麼。

現在，賓夕法尼亞州立大學的研究團隊揭開了謎底。核心問題：PGK蛋白會錯誤地把自己擰成一個“套索”，導致摺疊過程被卡住，形成非正常的摺疊路徑。

在摺疊過程中，PGK的某些片段會被自己繞住，形成一種非共價的“套索纏繞”，讓它陷入錯誤狀態。要解開這個錯誤結構，需要更多的能量和時間，這就拖慢了整個摺疊過程，導致PGK的摺疊速度不符合指數模型。

25年前的實驗數據，現在才找到解釋。

蛋白質摺疊是分子生物學的核心問題之一，涉及阿爾茨海默症、帕金森病、亨廷頓舞蹈症等重大疾病。這些疾病的根源之一，就是蛋白質摺疊錯誤，形成錯誤的聚集體，在細胞內積累，最終導致細胞功能障礙甚至死亡。PGK的摺疊異常，雖然不是直接與這些疾病相關的蛋白，但它提供了一個關鍵的摺疊錯誤模型，可以説明理解其他蛋白的錯誤摺疊機制。

研究團隊使用了計算機類比和實驗驗證兩條路線。先是用計算機類比PGK的摺疊過程，果然發現“套索纏繞”現象。然後，他們在實驗室里做了蛋白質摺疊實驗，發現PGK的確存在長壽命的錯誤摺疊狀態，與模擬結果一致。這表明，這種非共價纏繞，可能是蛋白質摺疊失誤的普遍機制之一。

如果其他蛋白也會“自纏”，那問題就更大了。

這意味著，蛋白質在進化過程中，可能必須規避這種纏繞，否則它們根本沒法摺疊成正確形態。進化或許已經篩掉了大多數容易纏繞的蛋白，但PGK這種特殊的摺疊模式，說明有些蛋白仍然會犯這個錯誤。這可能與它們的功能、結構要求有關。

蛋白質摺疊，絕對不是單純的物理化學過程。它受到生物學約束，受到細胞內分子伴侶的影響，還受到翻譯過程的調控。PGK的錯誤摺疊，可能與它的翻譯速度、細胞環境中的分子伴侶、離子濃度等因素有關。如果能找到這些因素的影響方式，就有可能人為干預蛋白摺疊過程，甚至可能阻止錯誤摺疊，進而干預蛋白質錯誤摺疊相關的疾病。

蛋白質摺疊的本質是能量景觀的變化。簡單來說，蛋白摺疊是一場“爬山”過程，蛋白要從高能量的展開狀態，走到低能量的摺疊狀態。但PGK的“套索”現象，相當於在爬山途中掉進了一個陷阱，出不來，導致摺疊延遲。能量景觀中，這些錯誤摺疊狀態相當於局部低谷，蛋白“掉進去”之後，需要額外的能量才能爬出來，回到正確摺疊路徑。

這解釋了PGK的“拉伸指數”摺疊速度。正常蛋白的摺疊速度是指數下降的，說明蛋白在摺疊過程中沒有太多障礙，基本一路順暢。但PGK的摺疊速度是“拉伸指數”模式，說明蛋白摺疊過程中受到了某種阻礙，這個阻礙正是“套索纏繞”。

這個研究不僅僅是為了理解PGK。它提出了一種普遍可能存在的蛋白摺疊障礙機制。過去的蛋白摺疊理論，主要關注分子間的氫鍵、范德華力、疏水作用等，而“套索纏繞”是一種物理拓撲問題，涉及蛋白自身結構的幾何約束。如果其他蛋白也有類似問題，那麼我們對蛋白質摺疊的理解就必須升級。

摺疊錯誤不僅影響蛋白功能，還可能影響細胞命運。

蛋白質錯誤摺疊后，可能會形成聚集體，細胞有一套機制來處理這些錯誤蛋白，比如分子伴侶説明重新摺疊，蛋白酶降解錯誤蛋白，或者細胞自噬系統清理錯誤蛋白。但如果錯誤摺疊的蛋白過多，清理系統就會崩潰，導致疾病。這是阿爾茨海默症等神經退行性疾病的核心機制之一。

那麼，能不能干預PGK的摺疊？

如果找到影響其摺疊速率的關鍵因素，比如翻譯速度、輔因數、分子伴侶等，就可能人為干預，讓它減少“自纏”。這不僅對PGK有意義，也可能為其他蛋白的摺疊研究提供新思路。

蛋白摺疊研究已經有幾十年歷史，很多蛋白的摺疊過程看起來都符合簡單的物理化學模型。但PGK的案例提醒我們，蛋白的摺疊問題遠不止是化學鍵的形成，而是一個複雜的三維拓撲問題，甚至可能涉及細胞內的翻譯環境、生物調控等多層面因素。

25年前的實驗數據，今天終於找到答案，但這個答案本身又提出了新的問題。

#深度好文計劃#